Sicurezza di Tofacitinib, un inibitore orale della Janus Kinase, nel lupus eritematoso sistemico

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Il soggetto è maggiore o uguale a 18 anni.
• Soddisfa almeno 4 degli 11 criteri modificati dell'American College of Rheumatology (ACR) (1997) per la classificazione del lupus eritematoso sistemico.
• Ha un'attività della malattia da lieve a moderata definita come SLEDAI 2K maggiore o uguale a 2 e minore o uguale a 14 alla visita di screening.
• Se in trattamento con glucocorticoidi, la dose deve essere inferiore o uguale a 20 mg al giorno e stabile per le 4 settimane precedenti la visita di screening.
• In caso di idrossiclorochina o altri antimalarici come clorochina o chinacrina, la dose deve essere rimasta stabile per le 12 settimane precedenti la visita di screening. La dose massima consentita è di idrossiclorochina fino a 400 mg/giorno o 6,5 mg/kg/giorno se superiore a 400 mg/giorno. La dose massima consentita per la clorochina fosfato è fino a 500 mg al giorno e per la chinacrina fino a 100 mg al giorno.
• I maschi e le femmine con potenziale di riproduzione devono accettare di praticare efficaci misure di controllo delle nascite. Le donne dovrebbero essere contraccettive adeguate se sono in età fertile documentata da un medico, a meno che i pazienti o il coniuge non siano stati precedentemente sottoposti a una procedura di sterilizzazione. Adeguato sarà considerato dispositivo intrauterino (IUD) da solo o impianti ormonali, cerotti ormonali, iniettabili o contraccettivi orali più un metodo di barriera (preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma), astinenza o un partner vasectomizzato
• Se i pazienti assumono ACE-inibitori o farmaci ARB, la dose di questo farmaco deve essere stabile per 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• I pazienti possono assumere farmaci ipolipemizzanti se iniziati almeno 6 mesi prima della visita di screening.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening.
• Trattamento in corso o precedente con rituximab, belimumab o qualsiasi altro agente biologico nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Trattamento in corso con farmaci immunosoppressori (metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus). I glucocorticoidi sono consentiti secondo i criteri di inclusione. A discrezione dello sperimentatore, i glucocorticoidi possono essere ridotti gradualmente durante lo studio.
• I pazienti precedentemente trattati con metotrexato, micofenolato mofetile, ciclosporina o tacrolimus dovrebbero averlo interrotto per almeno 8 settimane al momento dello screening.
• Trattamento con ciclofosfamide, metilprednisolone pulsato o IVIG nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Aumento della dose di glucocorticoidi entro 4 settimane dallo screening.
• Una storia di abuso di droghe o alcol nei 6 mesi precedenti lo screening.

• Storia di malattia epatica cronica o LFT elevati:

  • ALT o AST maggiore o uguale a 2 volte il limite superiore della norma allo screening
  • bilirubina sierica non coniugata > 2 mg/dL allo screening
• Dialisi o creatinina sierica > 1,5 mg/dL.
• Rapporto proteine/creatinina superiore a 1 mg/mg o proteine ​​nelle urine delle 24 ore superiore a 1000 mg.
• Sedimento urinario attivo (WBC, RBC o cilindri cellulari misti 1+ o più /hpf).
• Ipercolesterolemia: valori dopo un prelievo di sangue a digiuno di 8-12 ore: colesterolo totale >250 mg/dL o LDL >180 mg/dL o ipertrigliceridemia (trigliceridi >300 mg/dL) entro più o meno 45 giorni dalla visita di screening.
• Infezione attiva che richiede l'uso di antibiotici per via orale o endovenosa e non si è risolta almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Infezioni croniche attive incluse ma non limitate a HIV, epatite B, epatite C e viremia BK alla visita di screening.
• Storia del cancro.
• Tubercolosi attiva nota o tubercolosi latente non trattata.
• Storia di infezioni opportunistiche.
• Soggetti con malattia renale o del sistema nervoso centrale attiva o BILAG A in qualsiasi sistema di organi.
• WBC <2500/Microlitro o ANC <1.000/Microlitro, Hgb <9,0 g/dL o piastrine <70.000/Microlitro o conta assoluta dei linfociti < 500/Microlitro.
• Trattamento in corso con potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad es. ketoconazolo) o ricezione di uno o più farmaci concomitanti che determinano sia una moderata inibizione del CYP3A4 sia una potente inibizione del CYP2C19 (ad es. fluconazolo) che aumenterebbe la disponibilità sierica di tofacitinib. Il trattamento precedente con l'agente sopra menzionato è consentito se è trascorso più di una settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Compromissione significativa della funzione dei principali organi (polmone, cuore, fegato, rene) o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto a seguito dell'esposizione al farmaco in studio.