Bezpieczeństwo tofacytynibu, doustnego inhibitora kinazy janusowej, w toczniu rumieniowatym układowym
Bezpieczeństwo tofacytynibu, doustnego inhibitora kinazy janusowej, w toczniu rumieniowatym układowym; a Badanie kliniczne fazy Ib i powiązane badania mechanistyczne
Tło:
Toczeń rumieniowaty układowy (toczeń) jest chorobą autoimmunologiczną, która często obejmuje wiele układów i narządów ciała. Objawy mogą obejmować gorączkę, bóle stawów i wysypki. Poważny toczeń może również uszkodzić narządy, takie jak nerki, płuca lub mózg. Leki stosowane na toczeń mogą mieć poważne skutki uboczne. Niektórym też leki nie pomagają. Naukowcy chcą znaleźć nowe, skuteczniejsze i bezpieczniejsze metody leczenia.
Cel:
Ocena bezpieczeństwa i tolerancji leku tofacitinib (badany lek) u osób z toczniem.
Uprawnienia:
Osoby w wieku 18 lat i starsze, które mają łagodny do umiarkowanego toczeń i nie są obecnie lub nie miały ostatnio pewnych metod leczenia tocznia.
Projekt:
Uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu w innym protokole.
Uczestnicy będą mieli 7 pięciogodzinnych wizyt w ciągu około 3 miesięcy. Wypełnią wiele kwestionariuszy. Będą mieli testy m.in.
- Fizyczny egzamin
- Badania krwi i moczu
- EKG/EKG: Miękkie elektrody są przyklejane do skóry w celu monitorowania pracy serca.
- Opcjonalnie SphygmoCor: Mankiety są przymocowane do ramienia i uda w celu pomiaru ciśnienia krwi i prędkości przepływu.
- Opcjonalnie Endopata: Kubeczek w kształcie naparstka jest umieszczany na palcu w celu pomiaru przepływu krwi. Mankiet jest zakładany na ramię w celu pomiaru ciśnienia krwi i przepływu.
- Opcjonalnie CAVI: elektrody EKG umieszcza się na obu nadgarstkach, mikrofon umieszcza się na klatce piersiowej, a mankiety do pomiaru ciśnienia krwi umieszcza się na każdym ramieniu i nodze w celu pomiaru ciśnienia krwi i prędkości.
Uczestnicy otrzymają badany lek lub placebo. Będą to przyjmować doustnie dwa razy dziennie przez 56 dni.
Z uczestnikami będziemy kontaktować się telefonicznie 4 razy....
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
TŁO:
Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest chorobą autoimmunologiczną o zróżnicowanym obrazie klinicznym wynikającym z zaangażowania wielu szlaków biologicznych. Ścieżki, które prowadzą do utraty tolerancji w SLE obejmują: wiele typów komórek autoreaktywnych (B, T, dendrytyczne, Th17 i limfocyty T regulatorowe) i nieprawidłowe środowisko cytokin, czynniki genetyczne, wpływy środowiskowe i hormonalne, z których wszystkie mogą wpływać na wzorce różnicowania komórek i zresetuj punkty kontrolne tolerancji. Ponadto ostatnie badania wskazują na domniemaną rolę neutrofili w patogenezie tocznia i związanym z tym uszkodzeniem narządu końcowego. Obecnie dostępne terapie są często niewystarczające do leczenia zaostrzeń choroby i jednocześnie narażają pacjentów na potencjalnie poważną toksyczność. Co więcej, przedwczesna choroba sercowo-naczyniowa niewyjaśniona równaniem ryzyka Framinghama stała się jedną z najważniejszych przyczyn zachorowalności i śmiertelności w tej populacji pacjentów. Do tej pory żadne leczenie stosowane w toczniu nie wydaje się znacząco zmniejszać ryzyka sercowo-naczyniowego. Identyfikacja leku, który ma działanie immunomodulujące, a także chroni naczynia krwionośne, jest niezaspokojoną potrzebą w tej chorobie.
Tofacytynib jest podawanym doustnie inhibitorem kinazy janusowej (JAK), który został niedawno zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.
JAK to rodzina enzymów wewnątrzkomórkowych (JAK1, 2 i 3 oraz TYK2), które pośredniczą w sygnalizacji poprzez szeroki zakres receptorów cytokin. Celowanie w JAK jest atrakcyjną terapeutyczną możliwością dla SLE z wielu powodów. Wiele cytokin zapalnych bierze udział w patogenezie sygnału SLE poprzez szlaki JAK-STAT. Stwierdzono, że inhibitory JAK mają skuteczność w różnych mysich modelach tocznia. Myszy leczone inhibitorem JAK2 wykazywały obniżony poziom IL-6 i IL-17 w surowicy wraz ze zmniejszoną liczbą długowiecznych komórek plazmatycznych wytwarzających autoprzeciwciała w śledzionie i szpiku kostnym. Ponadto stwierdziliśmy, że podawanie tofacytynibu zmniejsza poziomy ANA, IL-6 i IFN-gamma w surowicy; i złagodzone zapalenie kłębuszków nerkowych (dane niepublikowane).
Badanie to stanowi zatem innowacyjną miarę dochodzeniową bezpieczeństwa i skuteczności hamowania JAK w SLE, które jest przewidywane przez predyspozycje genetyczne. Zbadamy również wpływ tofacytynibu na funkcję naczyniową u pacjentów z SLE i zidentyfikujemy biomarkery, które mogą być przydatne jako punkty końcowe w przyszłych badaniach.
PODSTAWOWY CEL:
Określenie bezpieczeństwa i tolerancji tofacytynibu u pacjentów z SLE i łagodną do umiarkowanej aktywnością choroby.
PROJEKT BADANIA:
Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy Ib dotyczące doustnego podawania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu pacjentów z SLE z łagodną do umiarkowanej aktywnością choroby stratyfikowaną na podstawie obecności lub braku alleli ryzyka STAT4.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
- KRYTERIA PRZYJĘCIA:
- Podmiot jest w stanie udzielić pisemnej świadomej zgody.
- Podmiot ma co najmniej 18 lat.
- Spełnia co najmniej 4 z 11 zmodyfikowanych Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR) (1997) Poprawione kryteria klasyfikacji tocznia rumieniowatego układowego.
- Ma łagodną do umiarkowanej aktywność choroby zdefiniowaną jako SLEDAI 2K większy lub równy 2 i mniejszy lub równy 14 podczas wizyty przesiewowej.
- W przypadku przyjmowania glikokortykosteroidów dawka musi być mniejsza lub równa 20 mg na dobę i stabilna przez 4 tygodnie przed wizytą przesiewową.
- W przypadku przyjmowania hydroksychlorochiny lub innych leków przeciwmalarycznych, takich jak chlorochina lub chinakryna, dawka musi być stabilna przez 12 tygodni przed wizytą przesiewową. Maksymalna dozwolona dawka to hydroksychlorochina do 400 mg/dobę lub 6,5 mg/kg/dobę, jeśli przekracza 400 mg/dobę. Maksymalna dopuszczalna dawka fosforanu chlorochiny wynosi do 500 mg na dobę, a chinakryny do 100 mg na dobę.
- Mężczyźni i kobiety z potencjałem reprodukcyjnym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków kontroli urodzeń. Kobiety powinny stosować odpowiednią antykoncepcję, jeśli są w wieku rozrodczym udokumentowanym przez lekarza, chyba że pacjentki lub współmałżonek przeszli wcześniej procedurę sterylizacji. Odpowiednia będzie sama wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub implanty hormonalne, plastry hormonalne, zastrzyki lub doustne środki antykoncepcyjne plus metoda barierowa (prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet lub diafragma), abstynencja lub partner po wazektomii
- Jeśli pacjenci przyjmują inhibitory ACE lub leki ARB, dawka tego leku musi być stabilna przez 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
- Pacjenci mogą przyjmować leki obniżające stężenie lipidów, jeśli rozpoczęto je co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową.
KRYTERIA WYŁĄCZENIA:
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.
- Obecne lub wcześniejsze leczenie rytuksymabem, belimumabem lub jakimkolwiek innym lekiem biologicznym w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
- Aktualne leczenie lekami immunosupresyjnymi (metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, cyklosporyna, takrolimus). Glukokortykoidy są dozwolone zgodnie z kryteriami włączenia. Według uznania badacza dawka glikokortykosteroidów może być zmniejszana podczas badania.
- Pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali metotreksat, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę lub takrolimus, powinni odstawić je na co najmniej 8 tygodni w momencie badania przesiewowego.
- Leczenie cyklofosfamidem, pulsującym metyloprednizolonem lub IVIG w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
- Zwiększenie dawki glikokortykosteroidów w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego.
- Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
Historia przewlekłej choroby wątroby lub podwyższonego LFT:
- AlAT lub AspAT większa lub równa 2x górnej granicy normy podczas badania przesiewowego
- stężenie bilirubiny niezwiązanej w surowicy > 2 mg/dl podczas badania przesiewowego
- Dializa lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl.
- Stosunek białka do kreatyniny większy niż 1 mg/mg lub białko w dobowym moczu powyżej 1000 mg.
- Aktywny osad w moczu (WBC, RBC lub mieszane wałeczki komórkowe 1+ lub więcej /hpf).
- Hipercholesterolemia: Wartości po 8-12 godzinnej próbce krwi na czczo: cholesterol całkowity >250 mg/dl lub LDL >180 mg/dl lub hipertriglicerydemia (trójglicerydy >300 mg/dl) w ciągu plus minus 45 dni od wizyty przesiewowej.
- Aktywne zakażenie, które wymaga zastosowania doustnych lub dożylnych antybiotyków i nie ustąpiło co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
- Aktywne przewlekłe infekcje, w tym między innymi HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i wiremia BK podczas wizyty przesiewowej.
- Historia raka.
- Znana czynna gruźlica lub nieleczona utajona gruźlica.
- Historia zakażeń oportunistycznych.
- Pacjenci z czynną chorobą nerek lub ośrodkowego układu nerwowego lub BILAG A w dowolnym układzie narządów.
- WBC <2500/mikrolitr lub ANC <1000/mikrolitr, Hgb <9,0 g/dl lub płytki krwi <70 000/mikrolitr lub bezwzględna liczba limfocytów <500/mikrolitr.
- Obecne leczenie silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. ketokonazolem) lub jednoczesne przyjmowanie jednego lub więcej leków, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol), co zwiększa dostępność tofacytynibu w surowicy. Wcześniejsze leczenie wyżej wymienionym środkiem jest dozwolone, jeśli było to więcej niż tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
- Znaczące upośledzenie funkcji głównych narządów (płuc, serca, wątroby, nerek) lub jakikolwiek stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu badanego po ekspozycji na badany lek.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: INNY
- Przydział: LOSOWO
- Model interwencyjny: RÓWNOLEGŁY
- Maskowanie: POCZWÓRNY
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 1
ARM 1: 10 pacjentów z SLE będzie heterozygotami lub homozygotami pod względem alleli ryzyka STAT 4, leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
|
Podanie doustne tofacytynibu, 5 mg
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 2
RAMIONA 2: 10 pacjentów z SLE NIE będzie heterozygotami ani homozygotami pod względem alleli ryzyka STAT 4, otrzyma leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
|
Podanie doustne tofacytynibu, 5 mg
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: 3
RAMIĘ 3: 10 pacjentów z SLE ze zmiennymi genotypami otrzyma placebo dwa razy dziennie.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Pierwszorzędowym punktem końcowym jest bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu u pacjentów z SLE.
Ramy czasowe: 5 lat
|
5 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Oceny odpowiedzi klinicznej.
Ramy czasowe: 5 lat
|
Ocena efektów biologicznych.
|
5 lat
|
|
Ocena efektów biologicznych.
Ramy czasowe: 5 lat
|
5 lat
|
Współpracownicy i badacze
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):161-70. doi: 10.1056/NEJMra1202117. No abstract available.
- O'Shea JJ, Laurence A, McInnes IB. Back to the future: oral targeted therapy for RA and other autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013 Mar;9(3):173-82. doi: 10.1038/nrrheum.2013.7. Epub 2013 Feb 19.
- Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, Lee JL, Ghosh S, Alsup JW, Warner JD, Tanaka M, Steward-Tharp SM, Gadina M, Thomas CJ, Minnerly JC, Storer CE, LaBranche TP, Radi ZA, Dowty ME, Head RD, Meyer DM, Kishore N, O'Shea JJ. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690,550). J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4234-43. doi: 10.4049/jimmunol.1003668. Epub 2011 Mar 7.
- Hasni SA, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Carlucci PM, Wang X, Naqi M, Playford MP, Goel RR, Li X, Biehl AJ, Ochoa-Navas I, Manna Z, Shi Y, Thomas D, Chen J, Biancotto A, Apps R, Cheung F, Kotliarov Y, Babyak AL, Zhou H, Shi R, Stagliano K, Tsai WL, Vian L, Gazaniga N, Giudice V, Lu S, Brooks SR, MacKay M, Gregersen P, Mehta NN, Remaley AT, Diamond B, O'Shea JJ, Gadina M, Kaplan MJ. Phase 1 double-blind randomized safety trial of the Janus kinase inhibitor tofacitinib in systemic lupus erythematosus. Nat Commun. 2021 Jun 7;12(1):3391. doi: 10.1038/s41467-021-23361-z.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 150185
- 15-AR-0185
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .