Sicherheit von Tofacitinib, einem oralen Januskinase-Inhibitor, bei systemischem Lupus erythematodes

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Das Subjekt ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Das Subjekt ist älter als oder gleich 18 Jahre alt.
• Erfüllt mindestens 4 von 11 modifizierten American College of Rheumatology (ACR) (1997) Revised Criteria for the Classification of Systemic Lupus Erythematodes.
• Hat eine leichte bis mittelschwere Krankheitsaktivität, definiert als SLEDAI 2K von mehr als oder gleich 2 und weniger als oder gleich 14 beim Screening-Besuch.
• Wenn Sie Glukokortikoide einnehmen, muss die Dosis kleiner oder gleich 20 mg täglich sein und für die 4 Wochen vor dem Screening-Besuch stabil sein.
• Wenn Sie Hydroxychloroquin oder andere Antimalariamittel wie Chloroquin oder Quinacrin einnehmen, muss die Dosis in den 12 Wochen vor dem Screening-Besuch stabil gewesen sein. Die maximal zulässige Dosis beträgt Hydroxychloroquin bis zu 400 mg/Tag oder 6,5 mg/kg/Tag bei mehr als 400 mg/Tag. Die maximal zulässige Dosis für Chloroquinphosphat beträgt bis zu 500 mg täglich und für Chinacrin bis zu 100 mg täglich.
• Männchen und Weibchen mit Fortpflanzungspotential müssen zustimmen, wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu praktizieren. Frauen sollten eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, wenn sie gebärfähig sind, was von einem Arzt dokumentiert wurde, es sei denn, Patienten oder Ehepartner wurden zuvor einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Als angemessen gelten ein Intrauterinpessar (IUP) allein oder Hormonimplantate, Hormonpflaster, Injektionen oder orale Kontrazeptiva plus eine Barrieremethode (Kondom für Männer, Frauenkondom oder Diaphragma), Abstinenz oder ein vasektomierter Partner
• Wenn Patienten ACE-Hemmer oder ARB-Medikamente einnehmen, muss die Dosis dieses Medikaments für 4 Wochen vor Studieneintritt stabil sein.
• Patienten können lipidsenkende Medikamente einnehmen, wenn diese mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch begonnen wurden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen.
• Aktuelle oder vorherige Behandlung mit Rituximab, Belimumab oder einem anderen biologischen Wirkstoff in den 6 Monaten vor dem Screening.
• Aktuelle Behandlung mit Immunsuppressiva (Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Tacrolimus). Glukokortikoide sind gemäß den Einschlusskriterien erlaubt. Nach Ermessen des Prüfarztes können Glukokortikoide während der Studie ausgeschlichen werden.
• Patienten, die zuvor Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Ciclosporin oder Tacrolimus erhalten haben, sollten diese zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 8 Wochen lang abgesetzt haben.
• Behandlung mit Cyclophosphamid, gepulstem Methylprednisolon oder IVIG innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
• Erhöhung der Glucocorticoid-Dosis innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
• Eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.

• Anamnese einer chronischen Lebererkrankung oder erhöhte LFTs:

  • ALT oder AST größer oder gleich dem 2-fachen der oberen Normgrenze beim Screening
  • unkonjugiertes Bilirubin im Serum > 2 mg/dL beim Screening
• Dialyse oder Serumkreatinin >1,5 mg/dL.
• Protein-Kreatinin-Verhältnis von mehr als 1 mg/mg oder 24-Stunden-Urinprotein von mehr als 1000 mg.
• Aktives Urinsediment (WBC, RBC oder gemischte zelluläre Abgüsse 1+ oder mehr /hpf).
• Hypercholesterinämie: Werte nach einer 8-12 Stunden nüchternen Blutprobe: Gesamtcholesterin > 250 mg/dL oder LDL > 180 mg/dl oder Hypertriglyceridämie (Triglycerid > 300 mg/dL) innerhalb von plus oder minus 45 Tagen nach dem Screening-Besuch.
• Aktive Infektion, die die Anwendung von oralen oder intravenösen Antibiotika erfordert und mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation nicht abgeklungen ist.
• Aktive chronische Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV, Hepatitis B, Hepatitis C und BK-Virämie beim Screening-Besuch.
• Geschichte von Krebs.
• Bekannte aktive Tuberkulose oder unbehandelte latente Tuberkulose.
• Vorgeschichte opportunistischer Infektionen.
• Patienten mit aktiver Erkrankung der Nieren oder des zentralen Nervensystems oder einem BILAG A in einem beliebigen Organsystem.
• WBC < 2500/Mikroliter oder ANC < 1.000/Mikroliter, Hgb < 9,0 g/dl oder Thrombozyten < 70.000/Mikroliter oder absolute Lymphozytenzahl < 500/Mikroliter.
• Aktuelle Behandlung mit potenten Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (z. B. Ketoconazol) oder Einnahme einer oder mehrerer Begleitmedikationen, die sowohl zu einer moderaten Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Fluconazol), was die Serumverfügbarkeit von Tofacitinib erhöhen würde. Eine frühere Behandlung mit dem oben genannten Mittel ist zulässig, wenn sie mehr als eine Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation zurückliegt.
• Signifikante Beeinträchtigung der Funktion wichtiger Organe (Lunge, Herz, Leber, Niere) oder irgendein Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden nach Exposition gegenüber dem Studienmedikament gefährden würde.