Veiligheid van tofacitinib, een orale Janus-kinaseremmer, bij systemische lupus erythematosus

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Proefpersoon is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Onderwerp is ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
• Voldoet aan ten minste 4 van de 11 gemodificeerde American College of Rheumatology (ACR) (1997) herziene criteria voor de classificatie van systemische lupus erythematosus.
• Heeft milde tot matige ziekteactiviteit, gedefinieerd als een SLEDAI 2K van meer dan of gelijk aan 2 en minder dan of gelijk aan 14 bij het screeningsbezoek.
• Als u glucocorticoïden gebruikt, moet de dosis lager zijn dan of gelijk zijn aan 20 mg per dag en gedurende 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek stabiel zijn.
• Als u hydroxychloroquine of andere antimalariamiddelen zoals chloroquine of quinacrine gebruikt, moet de dosis gedurende de 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek stabiel zijn geweest. De maximaal toegestane dosis is hydroxychloroquine tot 400 mg/dag of 6,5 mg/kg/dag indien meer dan 400 mg/dag. De maximaal toegestane dosis voor chloroquinefosfaat is tot 500 mg per dag en voor quinacrine tot 100 mg per dag.
• Mannetjes en vrouwtjes met mogelijkheid tot voortplanting moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptiemaatregelen toe te passen. Vrouwen moeten geschikte anticonceptie gebruiken als ze in staat zijn om kinderen te krijgen, gedocumenteerd door een arts, tenzij patiënten of partner eerder een sterilisatieprocedure hebben ondergaan. Adequaat wordt alleen beschouwd als intra-uterien apparaat (IUD) of hormoonimplantaten, hormoonpleisters, injectables of orale anticonceptiva plus een barrièremethode (mannelijk condoom, vrouwencondoom of pessarium), onthouding of een gesteriliseerde partner
• Als patiënten ACE-remmers of ARB-medicatie gebruiken, moet de dosis van deze medicatie gedurende 4 weken vóór aanvang van de studie stabiel zijn.
• Patiënten kunnen lipidenverlagende medicijnen krijgen als ze ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn gestart.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Huidige of eerdere behandeling met rituximab, belimumab of een ander biologisch middel in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Huidige behandeling met immunosuppressiva (methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus). Glucocorticoïden zijn toegestaan ​​volgens de opnamecriteria. Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen glucocorticoïden tijdens het onderzoek worden afgebouwd.
• Patiënten die eerder methotrexaat, mycofenolaat-mofetil, ciclosporine of tacrolimus gebruikten, moesten hiermee ten minste 8 weken gestopt zijn op het moment van screening.
• Behandeling met cyclofosfamide, pulse methylprednisolon of IVIG binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Verhoging van de dosis glucocorticoïden binnen 4 weken na screening.
• Een geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening.

• Geschiedenis van chronische leverziekte of verhoogde LFT's:

  • ALT of AST groter dan of gelijk aan 2x de bovengrens van normaal bij screening
  • serum ongeconjugeerd bilirubine > 2 mg/dL bij screening
• Dialyse of serumcreatinine >1,5 mg/dL.
• Eiwit-creatinineverhouding van meer dan 1 mg/mg of 24 uur urine-eiwit van meer dan 1000 mg.
• Actief urinesediment (WBC, RBC of gemengde cellulaire casts 1+ of meer /hpf).
• Hypercholesterolemie: waarden na een nuchter bloedmonster van 8-12 uur: totaal cholesterol >250 mg/dl of LDL >180 mg/dl of hypertriglyceridemie (triglyceride >300 mg/dl) binnen plus of min 45 dagen na het screeningsbezoek.
• Actieve infectie die het gebruik van orale of intraveneuze antibiotica vereist en die niet ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksmedicatie is verdwenen.
• Actieve chronische infecties, waaronder maar niet beperkt tot hiv, hepatitis B, hepatitis C en BK-viremie tijdens het screeningsbezoek.
• Geschiedenis van kanker.
• Bekende actieve tuberculose of onbehandelde latente tuberculose.
• Geschiedenis van opportunistische infecties.
• Onderwerpen met actieve nier- of centrale zenuwstelselziekte of een BILAG A in een orgaansysteem.
• WBC <2500/microliter of ANC <1.000/microliter, Hgb <9,0 g/dl of bloedplaatjes <70.000/microliter of absoluut aantal lymfocyten < 500/microliter.
• Huidige behandeling met krachtige remmers van Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) (bijv. ketoconazol) of een of meer gelijktijdige medicatie die resulteert in zowel matige remming van CYP3A4 als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. Fluconazol) die de serumbeschikbaarheid van tofacitinib zou verhogen. Eerdere behandeling met het bovengenoemde middel is toegestaan ​​als het meer dan een week voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis studiemedicatie heeft plaatsgevonden.
• Aanzienlijke verslechtering van de belangrijkste orgaanfunctie (long, hart, lever, nier) of enige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen na blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel.