Безопасность тофацитиниба, перорального ингибитора янус-киназы, при системной красной волчанке

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Субъект способен дать письменное информированное согласие.
• Субъекту больше или равно 18 лет.
• Соответствует как минимум 4 из 11 измененных Американским колледжем ревматологии (ACR) (1997) пересмотренных критериев классификации системной красной волчанки.
• Имеет активность заболевания от легкой до умеренной, определяемую как SLEDAI 2K, превышающую или равную 2 и меньшую или равную 14 при скрининговом посещении.
• При приеме глюкокортикоидов доза должна быть меньше или равна 20 мг в день и оставаться стабильной в течение 4 недель до визита для скрининга.
• При приеме гидроксихлорохина или других противомалярийных препаратов, таких как хлорохин или хинакрин, доза должна быть стабильной в течение 12 недель до визита для скрининга. Максимально допустимая доза гидроксихлорохина составляет до 400 мг/сут или 6,5 мг/кг/сут, если более 400 мг/сут. Максимально допустимая доза хлорохина фосфата составляет до 500 мг в сутки, а хинакрина — до 100 мг в сутки.
• Мужчины и женщины, способные к размножению, должны согласиться применять эффективные меры контроля над рождаемостью. Женщинам следует применять адекватные средства контрацепции, если их детородный потенциал подтвержден клиницистом, за исключением случаев, когда пациенты или супруги ранее подвергались процедуре стерилизации. Адекватным будет считаться только внутриматочная спираль (ВМС) или гормональные имплантаты, гормональные пластыри, инъекции или оральные контрацептивы плюс барьерный метод (мужской презерватив, женский презерватив или диафрагма), воздержание или партнер, подвергшийся вазэктомии.
• Если пациенты принимают ингибиторы АПФ или препараты БРА, доза этого препарата должна быть стабильной в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты могут принимать препараты, снижающие уровень липидов, если они начаты по крайней мере за 6 месяцев до визита для скрининга.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
• Текущее или предшествующее лечение ритуксимабом, белимумабом или любым другим биологическим агентом в течение 6 месяцев до скрининга.
• Текущее лечение иммунодепрессантами (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус). Глюкокортикоиды разрешены в соответствии с критериями включения. По усмотрению исследователя дозу глюкокортикоидов можно снижать во время исследования.
• Пациенты, ранее принимавшие метотрексат, микофенолата мофетил, циклоспорин или такролимус, должны были прекратить их прием в течение как минимум 8 недель на момент скрининга.
• Лечение циклофосфамидом, пульс-метилпреднизолоном или ВВИГ в течение 6 месяцев до скрининга.
• Увеличение дозы глюкокортикоидов в течение 4 недель после скрининга.
• История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев до скрининга.

• История хронического заболевания печени или повышенного LFT:

  • АЛТ или АСТ больше или равны 2-кратному верхнему пределу нормы при скрининге
  • неконъюгированный билирубин в сыворотке > 2 мг/дл при скрининге
• Диализ или креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл.
• Соотношение белка к креатинину более 1 мг/мг или содержание белка в моче более 1000 мг за 24 часа.
• Активный мочевой осадок (лейкоциты, эритроциты или смешанные клеточные цилиндры 1+ или более / HPF).
• Гиперхолестеринемия: значения после 8–12-часового анализа крови натощак: общий холестерин > 250 мг/дл или ЛПНП > 180 мг/дл или гипертриглицеридемия (триглицерид > 300 мг/дл) в течение плюс-минус 45 дней после визита для скрининга.
• Активная инфекция, которая требует применения пероральных или внутривенных антибиотиков и не разрешилась по крайней мере за 2 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Активные хронические инфекции, включая, помимо прочего, ВИЧ, гепатит B, гепатит C и виремию BK во время скринингового визита.
• История рака.
• Известный активный туберкулез или невылеченный латентный туберкулез.
• История оппортунистических инфекций.
• Субъекты с активным заболеванием почек или центральной нервной системы или BILAG A в любой системе органов.
• WBC <2500/мкл или ANC <1000/мкл, Hgb <9,0 г/дл или тромбоциты <70 000/мкл или абсолютное количество лимфоцитов < 500/мкл.
• Текущее лечение мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, кетоконазол) или прием одного или нескольких сопутствующих препаратов, которые приводят как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), что увеличивает доступность тофацитиниба в сыворотке. Прошлое лечение вышеуказанным средством допускается, если оно было более чем за неделю до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Значительное нарушение функции основных органов (легкие, сердце, печень, почки) или любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта после воздействия исследуемого препарата.