Je samotný levothyroxin adekvátní náhrada hormonu štítné žlázy?

NÁVRH STUDIE Mnoho pacientů podstupuje tyreoidektomii pro nodulární onemocnění štítné žlázy. Před operací mají normální funkci štítné žlázy a ihned po operaci jsou nasazeni na standardní substituční hormonální terapii štítné žlázy (levothyroxin, LT4). Dávka levothyroxinu se titruje každých 6-8 týdnů, aby se normalizovala hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH). Výzkumníci si kladou za cíl studovat tuto populaci před operací, kdy pacienti stále mají endogenní funkci štítné žlázy, a po operaci, jakmile se jejich TSH normalizuje na úrovně před operací. Při použití strategie dávkování založené na hmotnosti (1,6 mcg/kg) zůstane většina pacientů během tohoto procesu euthyroidní. Tento experimentální design eliminuje mnoho matoucích proměnných, které sužovaly předchozí studie náhrady štítné žlázy. Jedním z nejobtížnějších aspektů provádění těchto typů studií je testování jednotné populace pacientů. Nejčastější příčinou hypotyreózy je autoimunitní tyreoiditida (Hashimotova tyreoiditida) a předchozí studie se převážně zaměřovaly na tyto pacienty. Obtížnost testování pacientů s autoimunitním selháním štítné žlázy spočívá v tom, že i když mají běžné onemocnění, průběh onemocnění je extrémně variabilní. Každý pacient může mít různé stupně selhání štítné žlázy a stále může produkovat různá množství endogenního hormonu štítné žlázy. Bylo také popsáno, že přítomnost autoprotilátek štítné žlázy má systémové účinky a může ovlivnit vnímání celkového zdraví a pocit pohody. Tato studie se zaměří na homogennější populaci bez potenciálních spoluzakladatelů, které jsou vlastní pacientům s autoimunitním onemocněním štítné žlázy. Každý pacient bude sloužit jako jeho vlastní kontrola a také se vyhne jakýmkoli kognitivním nebo somatickým účinkům, které může dočasná hypotyreóza vyvolat.

Žádná studie nikdy nehodnotila symptomy pacienta před a po substituci hormony štítné žlázy, když je pacient před terapií hormony štítné žlázy euthyroidní. Byl učiněn předpoklad, že pokud je TSH v séru normalizováno, hladiny hormonů štítné žlázy jsou adekvátní a že příznaky hypotyreózy byly zmírněny. Vyšetřovatelé vědí z rozsáhlých komunitních studií, že symptomy hypotyreózy přetrvávají navzdory tomu, o čem se vědci domnívají, že je „adekvátní“ náhrada hormonů štítné žlázy až u 10 % pacientů. Naše studie bude první, kdo bude testovat stejného pacienta před a po tyreoidektomii, takže výzkumníci mohou přímo porovnat normální endogenní funkci štítné žlázy s léčbou levothyroxinem (LT4), která vede ke stejnému sérovému TSH. Tyreoidektomie se často provádějí u velkých uzlů nebo uzlů, které vykazují neurčitou nebo podezřelou cytologii po aspirační biopsii tenkou jehlou, ale při konečné histologické diagnóze se ukáží jako benigní. Současným standardem péče je nahrazení hormonu štítné žlázy LT4 k normalizaci sérového TSH. Náš přístup používá stejného pacienta jako jejich vlastní kontrolu a eliminuje řadu proměnných, které nelze kontrolovat v jiných studiích, včetně: variabilního začátku hypotyreózy, stupně endogenní funkce štítné žlázy a základní příčiny hypotyreózy.

Před a po operaci změří vyšetřovatelé u každého pacienta hladiny štítné žlázy (TSH, volný T4, celkový T4, celkový T3, globulin vázající tyroxin, globulin vázající pohlavní hormony, lipidový panel a železo) a funkci příštítných tělísek/kalcia (parathormon , vápník, albumin, vitamín D25) a stav polymorfismu dejodázy typu 2 bude stanoven předoperačním vyšetřením krve. Hladiny tyronaminu budou také měřeny před a po operaci. Thyronaminy jsou tyronergní metabolity hormonů štítné žlázy, které mohou snižovat metabolismus a vyvolat inaktivitu chování u myších modelů. Nedávno vyvinutý citlivý chemiluminiscenční protilátkový test pro 3-jodthyronamin byl vyvinut a pacienti na terapii levothyroxinem po tyreoidektomii měli vyšší hladiny tyronaminu ve srovnání s euthyroidními kontrolami. Na základě těchto studií vyšetřovatelé předpokládají jako sekundární měřítko, že pacienti s vyšší hladinou thyronaminu po operaci nebo vyšší hladinou thyronaminu před operací oproti pooperačnímu budou mít horší výsledky definované dotazníky. Pacienti vyplní sérii dotazníků (SF-36 měření celkového zdraví, Billewiczovo měření zdraví štítné žlázy, HADS měření úzkosti a deprese) a také podstoupí testování pracovní paměti pomocí N-back a testování kognitivních funkcí pomocí Sustained Attention to Test odezvy (SART). Před operací bude také provedena laboratorní analýza, aby se podívaly na cíle působení hormonů štítné žlázy včetně cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG). Po operaci budou ve studii pokračovat pouze pacienti s benigními výsledky nebo diferencovaným karcinomem štítné žlázy s nízkým rizikem nevyžadujícím léčbu radiojódem nebo supresi TSH. Pacientům, kteří pokračují ve studii, bude dávka levothyroxinu titrována tak, aby odpovídala jejich předoperačnímu TSH +/- 1 mili-mezinárodní jednotky na litr (mIU/l). 6 měsíců po operaci se budou opakovat laboratorní testy, dotazníky a kognitivní testy. Načasování druhé sady testování na 6 měsíců poskytne adekvátní čas pro přizpůsobení pooperační TSH úrovni před operací a poskytne dostatečný čas pro rozptýlení jakýchkoli kognitivních účinků vyplývajících ze samotné operace. Primární cílový ukazatel bude porovnávat změny ve skóre v N-back testu před a po operaci od těch ve skupině s polymorfismem dejodinasy CC se změnami ve skupinách TC a TT s dejodinasou typu 2. Sekundární koncové body budou zahrnovat skóre na SART a dotazníkech dobré pohody před a po operaci, aby korelovaly s polymorfismy dejodázy, stejně jako korelaci těchto výsledných měření se sérovými hladinami thyronaminu před a po operaci jako explorativní měřítko.

Výzkumným subjektům je zpřístupněna volitelná dílčí studie s cílem porovnat mikrobiotu stolice podélně, s počátečním vzorkem stolice na začátku studie za přítomnosti normálních systémových hladin hormonů štítné žlázy a poté znovu po tyreoidektomii při perorálním užívání levothyroxinu. Srovnání jakýchkoli změn složení mikroflóry před a po operaci bude provedeno s jakýmikoli změnami symptomů, kognitivních/paměťových testů a celkové kvality života. Jakékoli vystavení antibiotikům, probiotikům nebo jiným aktualizacím anamnézy bude zdokumentováno při každé návštěvě. Jakákoli expozice systémovým antibiotikům v předchozích 60 dnech od prvního odběru ze studie nebo mezi odběry bude vyloučena. Subjekty vyplní 3denní úvodní dietní deník před každým odběrem stolice, shrnující složení potravy 3 po sobě jdoucí dny před odebráním a odesláním vzorku stolice. Účastníci dostanou znovu svůj vlastní dietní deník a budou vyzváni, aby před druhým odběrem stolice drželi podobnou dietu.