Is levothyroxine alleen een adequate vervanging van het schildklierhormoon?

ONDERZOEKSOPZET Veel patiënten ondergaan een thyreoïdectomie vanwege een nodulaire schildklieraandoening. Ze hebben een normale schildklierfunctie voorafgaand aan de operatie en worden onmiddellijk na de operatie op standaard schildklierhormoonsubstitutietherapie (levothyroxine, LT4) geplaatst. De dosis levothyroxine wordt elke 6-8 weken getitreerd om het gehalte aan schildklierstimulerend hormoon (TSH) te normaliseren. De onderzoekers streven ernaar deze populatie te bestuderen vóór de operatie wanneer de patiënten nog steeds een endogene schildklierfunctie hebben en na de operatie zodra hun TSH is genormaliseerd naar het niveau van vóór de operatie. Bij gebruik van een op gewicht gebaseerde doseringsstrategie (1,6 mcg/kg) blijven de meeste patiënten gedurende dit proces euthyroïde. Dit experimentele ontwerp elimineert veel van de verstorende variabelen die eerdere onderzoeken naar schildkliervervanging hebben geplaagd. Een van de moeilijkste aspecten van het uitvoeren van dit soort onderzoeken is het testen van een uniforme patiëntenpopulatie. De meest voorkomende oorzaak van hypothyreoïdie is auto-immune thyroïditis (thyreoïditis van Hashimoto) en eerdere studies waren grotendeels gericht op deze patiënten. De moeilijkheid bij het testen van patiënten met auto-immuun schildklierfalen is dat, hoewel ze een veel voorkomende ziekte hebben, het ziekteverloop extreem variabel is. Elke patiënt kan verschillende graden van schildklierfalen hebben en kan nog steeds verschillende hoeveelheden endogeen schildklierhormoon aanmaken. Er is ook gemeld dat de aanwezigheid van auto-antilichamen van de schildklier systemische effecten heeft en de perceptie van de algehele gezondheid en het gevoel van welzijn kan beïnvloeden. Deze studie zal zich richten op een meer homogene populatie zonder de potentiële medeoprichters die inherent zijn aan patiënten met een auto-immuunziekte van de schildklier. Elke patiënt dient als zijn eigen controle en vermijdt ook eventuele cognitieve of somatische effecten die tijdelijke hypothyreoïdie kan veroorzaken.

Geen enkele studie heeft ooit de symptomen van een patiënt geëvalueerd voor en na vervanging door schildklierhormoon wanneer de patiënt euthyroïde is vóór therapie met schildklierhormoon. De aanname is gemaakt dat als het serum-TSH is genormaliseerd, de schildklierhormoonspiegels voldoende zijn en dat de symptomen van hypothyreoïdie zijn verlicht. De onderzoekers weten uit grote gemeenschapsonderzoeken dat de symptomen van hypothyreoïdie aanhouden ondanks wat volgens de onderzoekers een "adequate" vervanging van schildklierhormoon is bij maar liefst 10% van de patiënten. Onze studie zal de eerste zijn die dezelfde patiënt test, voor en na thyreoïdectomie, zodat de onderzoekers de normale endogene schildklierfunctie rechtstreeks kunnen vergelijken met levothyroxine (LT4) -therapie, resulterend in hetzelfde serum TSH. Thyroidectomieën worden vaak uitgevoerd voor grote knobbeltjes of knobbeltjes die onbepaalde of verdachte cytologie vertonen na biopsie met fijne naaldaspiratie, maar bij de uiteindelijke histologische diagnose goedaardig blijken te zijn. De huidige zorgstandaard is om schildklierhormoon te vervangen door LT4 om het serum-TSH te normaliseren. Onze aanpak gebruikt dezelfde patiënt als hun eigen controle en elimineert talloze variabelen waarvoor in andere onderzoeken niet kan worden gecontroleerd, waaronder: variabel begin van hypothyreoïdie, mate van endogene schildklierfunctie en onderliggende oorzaak van hypothyreoïdie.

Voorafgaand aan en na de operatie zullen de onderzoekers de schildklierwaarden van elke patiënt meten (TSH, vrij T4, totaal T4, totaal T3, thyroxinebindend globuline, geslachtshormoonbindend globuline, lipidenpanel en ijzer) en bijschildklier/calciumfunctie (parathyroïdhormoon). , calcium, albumine, vitamine D25) en dejodinase type 2 polymorfismestatus zal worden bepaald op preoperatief bloedonderzoek. Thyronamine-niveaus zullen ook voor en na de operatie worden gemeten. Thyronamines zijn thyronergische metabolieten van schildklierhormonen die het metabolisme kunnen verminderen en gedragsinactiviteit in muismodellen kunnen veroorzaken. Er is een recent ontwikkelde gevoelige chemiluminescente antilichaamtest voor 3-joodthyronamine ontwikkeld en patiënten die na thyreoïdectomie met levothyroxine werden behandeld, hadden hogere thyronaminespiegels in vergelijking met euthyroïde controles. Op basis van deze onderzoeken veronderstellen de onderzoekers, als secundaire maatstaf, dat patiënten met een hoger thyronaminegehalte na de operatie, of een hoger pre- versus postoperatief thyronaminegehalte, slechtere resultaten zullen hebben, gedefinieerd door de vragenlijsten. Patiënten zullen een reeks vragenlijsten invullen (SF-36-meting van algehele gezondheid, Billewicz-meting van schildkliergezondheid, HADS-meting van angst en depressie) en werkgeheugentesten ondergaan met behulp van de N-back en cognitieve functietesten met behulp van de Sustained Attention to Responstest (SART). Lab-analyse zal ook worden uitgevoerd vóór de operatie om te kijken naar doelen van schildklierhormoonwerking, waaronder lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) cholesterol en geslachtshormoonbindend globuline (SHBG). Na de operatie zullen alleen goedaardige resultaten van patiënten of laag-risico gedifferentieerde schildklierkanker die geen radio-jodiumtherapie of TSH-onderdrukking nodig hebben, worden voortgezet in het onderzoek. Bij de patiënten die doorgaan met het onderzoek wordt de dosis levothyroxine getitreerd met als doel hun TSH van vóór de operatie +/- 1 milli-internationale eenheden per liter (mIU/L) te evenaren. 6 maanden na de operatie worden laboratoriumtesten, vragenlijsten en cognitieve testen herhaald. Door de tweede reeks tests op 6 maanden te timen, is er voldoende tijd om de TSH na de operatie af te stemmen op het niveau van vóór de operatie en is er voldoende tijd om eventuele cognitieve effecten als gevolg van de operatie zelf te laten verdwijnen. Het primaire eindpunt vergelijkt veranderingen in scores op de N-back-test voor en na de operatie van die in de deiodinase CC-polymorfismegroep met die in de deiodinase type 2 TC- en TT-groepen. Secundaire eindpunten omvatten scores op de SART- en welzijnsvragenlijsten voor en na de operatie om te correleren met dejodinasepolymorfismen, evenals de correlatie van deze uitkomstmaten met serumthyronaminespiegels voor en na de operatie als verkennende maatstaf.

Een optionele substudie wordt beschikbaar gesteld aan proefpersonen om de ontlastingsmicrobiota longitudinaal te vergelijken, met het eerste ontlastingsmonster aan het begin van de studie in aanwezigheid van normale systemische schildklierhormoonspiegels en daarna opnieuw na thyreoïdectomie terwijl orale levothyroxine wordt ingenomen. Er zullen vergelijkingen worden gemaakt tussen eventuele veranderingen in de samenstelling van de microbiota van voor en na de operatie met eventuele veranderingen in symptomen, cognitie-/geheugentesten en algehele kwaliteit van leven. Elke blootstelling aan antibiotica, probiotica of andere updates van de medische geschiedenis zal bij elk bezoek worden gedocumenteerd. Elke blootstelling aan systemische antibiotica in de voorgaande 60 dagen van de eerste onderzoekscollectie of tussen collecties wordt uitgesloten. Proefpersonen zullen een 3-daags voedingslogboek invullen voorafgaand aan elke ontlastingsverzameling, met een samenvatting van de maaltijdsamenstellingen op 3 opeenvolgende dagen voordat het ontlastingsmonster wordt verzameld en ingediend. Deelnemers krijgen opnieuw hun eigen voedingslogboek en worden aangemoedigd om voorafgaand aan de tweede ontlastingsverzameling een vergelijkbaar dieet te volgen.