Czy sama lewotyroksyna jest odpowiednią substytucją hormonu tarczycy?

PROJEKT BADANIA Wielu pacjentów poddawanych jest tyreoidektomii z powodu guzkowej choroby tarczycy. Mają prawidłową czynność tarczycy przed operacją i natychmiast po operacji otrzymują standardową terapię zastępczą hormonem tarczycy (lewotyroksyna, LT4). Dawkę lewotyroksyny zwiększa się co 6-8 tygodni w celu normalizacji poziomu hormonu tyreotropowego (TSH). Badacze zamierzają zbadać tę populację przed operacją, kiedy pacjenci nadal mają endogenną czynność tarczycy, oraz po operacji, gdy ich TSH zostanie znormalizowane do poziomu sprzed operacji. Stosując strategię dawkowania opartą na masie ciała (1,6 mcg/kg), większość pacjentów pozostanie w eutyreozie przez cały ten proces. Ten eksperymentalny projekt eliminuje wiele zakłócających zmiennych, które nękały poprzednie próby wymiany tarczycy. Jednym z najtrudniejszych aspektów prowadzenia tego typu badań jest badanie jednorodnej populacji pacjentów. Najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy jest autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (zapalenie tarczycy Hashimoto), a wcześniejsze badania koncentrowały się głównie na tych pacjentach. Trudność w testowaniu pacjentów z autoimmunologiczną niewydolnością tarczycy polega na tym, że chociaż mają wspólną chorobę, przebieg choroby jest niezwykle zmienny. Każdy pacjent może mieć różne stopnie niewydolności tarczycy i nadal może wytwarzać różne ilości endogennego hormonu tarczycy. Zgłaszano również, że obecność autoprzeciwciał przeciwtarczycowych ma działanie ogólnoustrojowe i może wpływać na postrzeganie ogólnego stanu zdrowia i dobrego samopoczucia. To badanie skupi się na bardziej jednorodnej populacji bez potencjalnych współzałożycieli charakterystycznych dla pacjentów z autoimmunologiczną chorobą tarczycy. Każdy pacjent będzie stanowił własną kontrolę, a także uniknie wszelkich skutków poznawczych lub somatycznych, które może wywołać przejściowa niedoczynność tarczycy.

Żadne badanie nigdy nie oceniało objawów pacjenta przed i po wymianie hormonu tarczycy, gdy pacjent był w stanie eutyreozy przed terapią hormonem tarczycy. Przyjęto założenie, że normalizacja TSH w surowicy oznacza prawidłowe stężenie hormonów tarczycy oraz ustąpienie objawów niedoczynności tarczycy. Badacze wiedzą z dużych badań prowadzonych w społeczności, że objawy niedoczynności tarczycy utrzymują się pomimo tego, co zdaniem badaczy jest „odpowiednią” substytucją hormonów tarczycy u aż 10% pacjentów. Nasze badanie będzie pierwszym, w którym zostanie przebadany ten sam pacjent, przed i po usunięciu tarczycy, aby badacze mogli bezpośrednio porównać prawidłową endogenną czynność tarczycy z terapią lewotyroksyną (LT4), co skutkuje takim samym stężeniem TSH w surowicy. Wycięcie tarczycy jest często wykonywane w przypadku dużych guzków lub guzków, które wykazują nieokreśloną lub podejrzaną cytologię po biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej, ale okazują się łagodne w ostatecznym rozpoznaniu histologicznym. Obecnym standardem postępowania jest zastąpienie hormonu tarczycy LT4 w celu normalizacji stężenia TSH w surowicy. Nasze podejście wykorzystuje tego samego pacjenta jako własną kontrolę i eliminuje liczne zmienne, których nie można kontrolować w innych badaniach, w tym: zmienny początek niedoczynności tarczycy, stopień endogennej czynności tarczycy i podstawową przyczynę niedoczynności tarczycy.

Przed i po operacji badacze będą mierzyć poziom tarczycy każdego pacjenta (TSH, wolna T4, całkowita T4, całkowita T3, globulina wiążąca tyroksynę, globulina wiążąca hormony płciowe, panel lipidowy i żelazo) oraz czynność przytarczyc/wapnia (parathormon , wapń, albumina, witamina D25) oraz status polimorfizmu dejodynazy typu 2 zostanie określony na podstawie badań krwi przed zabiegiem chirurgicznym. Poziomy tyronaminy będą również mierzone przed i po operacji. Tyronaminy to tyronergiczne metabolity hormonów tarczycy, które mogą zmniejszać metabolizm i wywoływać brak aktywności behawioralnej w modelach mysich. Niedawno opracowano czuły test przeciwciał chemiluminescencyjnych dla 3-jodotyronaminy, a pacjenci leczeni lewotyroksyną po usunięciu tarczycy mieli wyższy poziom tyronaminy w porównaniu z grupą kontrolną w stanie eutyreozy. Na podstawie tych badań badacze postawili hipotezę, jako drugorzędną miarę, że pacjenci z wyższym poziomem tyronaminy po zabiegu chirurgicznym lub wyższym poziomem tyronaminy przed operacją w porównaniu z pooperacyjnym będą mieli gorsze wyniki, określone w kwestionariuszach. Pacjenci wypełnią serię kwestionariuszy (miara ogólnego stanu zdrowia SF-36, miara stanu tarczycy Billewicza, miara lęku i depresji HADS), a także przejdą testy pamięci roboczej metodą N-back oraz testy funkcji poznawczych metodą Sustained Attention to Test odpowiedzi (SART). Analiza laboratoryjna zostanie również przeprowadzona przed operacją, aby przyjrzeć się celom działania hormonów tarczycy, w tym cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Po operacji badania będą kontynuowane tylko u pacjentów z łagodnymi wynikami lub zróżnicowanym rakiem tarczycy niskiego ryzyka, którzy nie wymagają leczenia jodem radioaktywnym ani supresji TSH. U pacjentów kontynuujących badanie dawka lewotyroksyny będzie miareczkowana w celu dopasowania TSH przed zabiegiem chirurgicznym +/- 1 milimi-jednostek międzynarodowych na litr (mIU/l). 6 miesięcy po operacji zostaną powtórzone testy laboratoryjne, kwestionariusze i testy poznawcze. Przesunięcie drugiego zestawu badań o 6 miesięcy zapewni odpowiedni czas na dopasowanie pooperacyjnego TSH do poziomu przedoperacyjnego i da odpowiedni czas na ustąpienie wszelkich efektów poznawczych wynikających z samej operacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie porównanie zmian w wynikach testu N-back przed i po operacji od tych w grupie polimorfizmu CC dejodynazy do tych w grupach dejodynazy typu 2 TC i TT. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały wyniki w kwestionariuszach SART i kwestionariusze dobrego samopoczucia przed i po zabiegu chirurgicznym w celu skorelowania z polimorfizmami dejodynazy, jak również korelację tych miar wyników z poziomami tyronaminy w surowicy przed i po zabiegu chirurgicznym jako pomiar eksploracyjny.

Opcjonalne badanie dodatkowe jest udostępniane uczestnikom badań w celu porównania mikroflory kału w kierunku podłużnym, z początkową próbką kału na początku badania w obecności prawidłowych ogólnoustrojowych poziomów hormonów tarczycy, a następnie ponownie po wycięciu tarczycy podczas doustnego przyjmowania lewotyroksyny. Dokonane zostaną porównania wszelkich zmian składu mikroflory przed i po operacji z wszelkimi zmianami objawów, testów funkcji poznawczych/pamięci i ogólnej jakości życia. Każda ekspozycja na antybiotyki, probiotyki lub inne aktualizacje historii medycznej będą dokumentowane podczas każdej wizyty. Jakakolwiek ekspozycja na ogólnoustrojowe antybiotyki w ciągu ostatnich 60 dni od pierwszego pobrania do badania lub pomiędzy kolejnymi pobraniami zostanie wykluczona. Pacjenci będą wypełniać 3-dniowy wprowadzający dziennik diety przed każdym pobraniem kału, podsumowując składy posiłków na 3 kolejne dni przed pobraniem i przedłożeniem próbki kału. Uczestnicy ponownie otrzymają swój własny dziennik diety i zostaną zachęceni do przestrzegania podobnej diety przed drugim pobraniem stolca.