M6620 a hydrochlorid irinotekanu při léčbě pacientů se solidními nádory, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou metastazující nebo neresekovatelnou malignitu, která je refrakterní na standardní léčbu nebo pro kterou neexistuje žádná standardní léčba a kde je irinotekan považován za rozumnou možnost léčby
• PRO PACIENTY ZAŘAZENÉ DO EXPANZNÍ KOHORT: Pacienti musí mít známé nedostatky v reakci na poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (DNA), např. DDR. mutace v ATM, PALB2, BRCA1/2 nebo jiné nedostatky po projednání s vedoucím studie (priorizováno), nebo mohou být zařazeni pacienti s následujícími typy nádorů bez ohledu na známý nedostatek DDR: rakovina pankreatu, kolorektální rakovina a malobuněčný karcinom plic
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirálním CT skenem, magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Bez omezení na předchozí linie terapie metastatického onemocnění; předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie se nepočítá jako předchozí linie terapie, pokud dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie bylo více než 1 rok před zařazením pacienta
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M6620 (VX-970, berzosertib) v kombinaci s irinotekanem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN); pokud postižení jater, =< 5 x ULN
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Pacienti musí mít k dispozici archivovanou nádorovou tkáň z předchozí biopsie nádoru nebo chirurgických resekcí, která je dostatečná pro dokončení molekulárního profilování.
• PRO PACIENTY ZAHRNUTÉ DO EXPANZNÍ KOHORT: Ochota podstoupit povinné biopsie (den -13, přibližně 18 až 22 hodin po ukončení infuze irinotekanu a den 2, přibližně 18 až 22 hodin po ukončení infuze irinotekanu [= 17 až 21 hodin po ukončení M6620 (VX-970, berzosertib)]); pacienti zařazení do této kohorty by měli mít nádory považované za snadno dostupné pro biopsie s nízkou pravděpodobností komplikací

• Účinky M6620 (VX-970, berzosertib) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože inhibitory DNA-damage response (DDR) mohou mít teratogenní potenciál, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a délka studijní účasti; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Z tohoto důvodu a protože inhibitory DNA-damage response (DDR) mohou mít teratogenní potenciál, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). trvání studijní účasti a 6 měsíců po ukončení studia
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo jinou systémovou terapii nebo radioterapii, nebo pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených dříve podávanými látkami, a to následovně:

  • Chemoterapie < 4 týdny před vstupem do studie
  • Radioterapie < 4 týdny před vstupem do studie
  • Nitrosomočoviny/mitomycin C < 6 týdnů před vstupem do studie
  • Cílená terapie < 2 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před vstupem do studie
  • Ti, kteří se neuzdravili z klinicky významných nežádoucích příhod způsobených předchozím podáváním látek na stupeň =< 1 nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie, pokud to neschválí předseda protokolu
  • Imunoterapie < 4 týdny před vstupem do studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s nestabilními metastázami v mozku by měli být vyloučeni; nicméně, pacienti se známými mozkovými metastázami se mohou této klinické studie zúčastnit, pokud jsou klinicky stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a jsou na stabilní nebo snižující se dávce steroidů po dobu nejméně 14 dnů před zkušební léčbou
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M6620 (VX-970, berzosertib) nebo irinotekan
• M6620 (VX-970, berzosertib) je primárně metabolizován CYP3A4; irinotekan a jeho aktivní metabolit, SN-38, jsou metabolizovány pomocí CYP3A4 a UGT1A1; proto je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4; o kyselině valproové je známo, že inhibuje proces glukuronidace a může potenciálně zvýšit toxicitu irinotekanu; léky, které zvyšují glukuronidaci (tj. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, rifampin atd.) mohou také zvýšit clearance SN-38, což může případně snížit účinnost; proto je třeba se vyhnout současnému podávání těchto léků; protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, těžké aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie; této klinické studie se mohou zúčastnit pacienti s chronickou virovou hepatitidou, pokud jsou klinicky stabilní s přijatelnou funkcí jater
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M6620 (VX-970, berzosertib) jako inhibitor reakce na poškození DNA (DDR) může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M6620 (VX-970, berzosertib), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M6620 (VX-970, berzosertib); tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s dobře kontrolovaným onemocněním stanoveným počtem CD4 a virovou zátěží, kteří jsou na antiretrovirové léčbě, která neobsahuje silný induktor nebo inhibitor CYP3A4 (např. režimy obsahující ritonavir, kobicistat, efavirenz nebo etravirin) jsou ve zkoušce povoleny; HIV pozitivní pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií se silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4 nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s M6620 (VX-970, berzosertib); pacienti s nedostatečně kontrolovaným HIV nejsou způsobilí kvůli zvýšenému riziku letálních infekcí při léčbě dřeň-supresivní léčbou