M6620 und Irinotecanhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, die metastasiert sind oder nicht chirurgisch entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte metastasierte oder inoperable maligne Erkrankung haben, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist oder für die keine Standardtherapie existiert und bei der Irinotecan als angemessene Behandlungsoption angesehen wird
• FÜR PATIENTEN, DIE IN DIE ERWEITERUNGSKOHORTE EINGESCHRIEBEN WERDEN: Patienten müssen bekannte Mängel in der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Damage Response (DDR) aufweisen, z. Mutationen in ATM, PALB2, BRCA1/2 oder anderen Mängeln nach Rücksprache mit dem Studienleiter (priorisiert), oder Patienten können mit den folgenden Tumorarten unabhängig von bekanntem DDR-Mangel aufgenommen werden: Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs und kleinzelliger Lungenkrebs
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spiral-CT-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Keine Begrenzung der bisherigen Therapielinien für metastasierende Erkrankungen; Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie zählt nicht als vorherige Therapielinie, solange der Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie mehr als 1 Jahr vor der Aufnahme des Patienten zurückliegt
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von M6620 (VX-970, Berzosertib) in Kombination mit Irinotecan bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN); bei Leberbeteiligung = < 5 x ULN
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Die Patienten müssen über archiviertes Tumorgewebe aus früheren Tumorbiopsien oder chirurgischen Resektionen verfügen, das zur Einreichung verfügbar ist und ausreicht, um ein molekulares Profil zu erstellen
• FÜR PATIENTEN, DIE IN DIE ERWEITERUNGSKOHORTE EINGESCHLOSSEN WURDEN: Bereitschaft, sich obligatorischen Biopsien zu unterziehen (Tag -13, ungefähr 18 bis 22 Stunden nach Ende der Irinotecan-Infusion und Tag 2, ungefähr 18 bis 22 Stunden nach Ende der Irinotecan-Infusion [= 17 bis 21 Stunden nach Ende von M6620 (VX-970, Berzosertib)]); Patienten, die in diese Kohorte aufgenommen werden, sollten Tumore haben, die für Biopsien mit geringer Komplikationswahrscheinlichkeit als leicht zugänglich gelten

• Die Auswirkungen von M6620 (VX-970, Berzosertib) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil DNA-Damage-Response (DDR)-Inhibitoren ein teratogenes Potenzial haben können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dauer der Studienteilnahme; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von M6620 (VX-970, Berzosertib) eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

  • Aus diesem Grund und weil DNA-Damage-Response (DDR)-Hemmer ein teratogenes Potenzial haben können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Studienabschluss
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie oder eine andere systemische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen aufgrund zuvor verabreichter Arzneimittel nicht erholt haben, wie folgt:

  • Chemotherapie < 4 Wochen vor Eintritt in die Studie
  • Strahlentherapie < 4 Wochen vor Eintritt in die Studie
  • Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C < 6 Wochen vor Beginn der Studie
  • Gezielte Therapie < 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studie
  • Diejenigen, die sich nicht von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf vorangegangene Wirkstoffe bis Grad =< 1 oder Baseline verabreicht wurden, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie, es sei denn, dies wurde vom Vorsitzenden des Protokolls genehmigt
  • Immuntherapie < 4 Wochen vor Eintritt in die Studie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit instabilen Hirnmetastasen sollten ausgeschlossen werden; Patienten mit bekannten Hirnmetastasen können jedoch an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie klinisch stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind), keine haben Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen und mindestens 14 Tage vor der Studienbehandlung eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden erhalten haben
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M6620 (VX-970, Berzosertib) oder Irinotecan zurückzuführen sind
• M6620 (VX-970, Berzosertib) wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden von CYP3A4 bzw. UGT1A1 metabolisiert; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 vermieden werden; Valproinsäure hemmt bekanntermaßen den Prozess der Glucuronidierung und kann möglicherweise die Toxizität von Irinotecan verstärken; Medikamente, die die Glucuronidierung verstärken (d.h. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Rifampin usw.) können auch die Clearance von SN-38 erhöhen, was möglicherweise die Wirksamkeit verringern kann; daher sollte die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel vermieden werden; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwere aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Patienten mit chronischer Virushepatitis können an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie klinisch stabil sind und eine akzeptable Leberfunktion aufweisen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M6620 (VX-970, Berzosertib) als DNA-Damage-Response (DDR)-Inhibitor das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben kann; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit M6620 (VX-970, Berzosertib) besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit M6620 (VX-970, Berzosertib) behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten mit gut kontrollierter Erkrankung, bestimmt durch CD4-Zellzahl und Viruslast, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, die keinen starken Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 enthält (z. Therapien mit Ritonavir, Cobicistat, Efavirenz oder Etravirin) sind versuchsweise erlaubt; HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie mit starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit M6620 (VX-970, Berzosertib) nicht geeignet; Patienten mit schlecht kontrolliertem HIV sind aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen bei Behandlung mit einer knochenmarksuppressiven Therapie nicht geeignet