M6620 и иринотекан гидрохлорид при лечении пациентов с солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное метастатическое или нерезектабельное злокачественное новообразование, которое не поддается стандартной терапии или для которого не существует стандартной терапии, и где иринотекан считается разумным вариантом лечения.
• ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ЗАЧИСЛЕННЫХ В РАСШИРЕННУЮ КОГОРТУ: Пациенты должны иметь известные дефициты реакции на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), например. мутации в ATM, PALB2, BRCA1/2 или другие дефициты после обсуждения с руководителем исследования (в приоритете), или пациенты могут быть зачислены со следующими типами опухолей независимо от известного дефицита DDR: рак поджелудочной железы, колоректальный рак и мелкоклеточный рак легких
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью спиральной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании
• Нет ограничений на предыдущие линии терапии метастатического заболевания; предшествующая адъювантная или неоадъювантная химиотерапия не считается предшествующей линией терапии, если адъювантная или неоадъювантная терапия была завершена более чем за 1 год до включения пациента в исследование.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении M6620 (VX-970, берзосертиб) в комбинации с иринотеканом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = <2,5 x установленный верхний предел нормы (ULN); при поражении печени = < 5 x ULN
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты должны иметь архив опухолевой ткани из предыдущей биопсии опухоли или хирургических резекций, доступный для отправки, которого достаточно для завершения молекулярного профиля.
• ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ВКЛЮЧЕННЫХ В РАСШИРЕННУЮ КОГОРТУ: Готовность пройти обязательную биопсию (день -13, примерно через 18–22 часа после окончания инфузии иринотекана и 2-й день, примерно через 18–22 часа после окончания инфузии иринотекана [= от 17 до 21 часа после окончания инфузии иринотекана). М6620 (ВХ-970, берзосертиб)]); пациенты, включенные в эту когорту, должны иметь опухоли, считающиеся легкодоступными для биопсии с низкой вероятностью осложнений

• Воздействие M6620 (VX-970, берзосертиб) на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также поскольку ингибиторы реакции на повреждение ДНК (DDR) могут иметь тератогенный потенциал, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. продолжительность участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения M6620 (VX-970, берзосертиб).

  • По этой причине, а также потому, что ингибиторы реакции на повреждение ДНК (DDR) могут иметь тератогенный потенциал, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, для продолжительность участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения исследования
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или другую системную терапию или лучевую терапию, или пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за ранее введенных агентов, как указано ниже:

  • Химиотерапия < 4 недель до включения в исследование
  • Лучевая терапия < 4 недель до включения в исследование
  • Нитромочевина/митомицин С < 6 недель до включения в исследование
  • Таргетная терапия < 2 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до включения в исследование
  • Те, кто не оправился от клинически значимых нежелательных явлений из-за предшествующих препаратов, введенных до степени = < 1 или исходного уровня, за исключением алопеции и периферической нейропатии, если только это не одобрено руководителем протокола.
  • Иммунотерапия < 4 недель до включения в исследование
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Следует исключить пациентов с нестабильными метастазами в головной мозг; тем не менее, пациенты с известными метастазами в головной мозг могут участвовать в этом клиническом испытании, если они клинически стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере четырех недель до первой дозы исследуемого препарата и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаки новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и прием стероидов в стабильной или уменьшающейся дозе в течение как минимум 14 дней до пробного лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу M6620 (VX-970, берзосертиб) или иринотекану.
• M6620 (VX-970, берзосертиб) в основном метаболизируется CYP3A4; иринотекан и его активный метаболит SN-38 метаболизируются CYP3A4 и UGT1A1 соответственно; поэтому следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4; известно, что вальпроевая кислота ингибирует процесс глюкуронирования и потенциально может усиливать токсичность иринотекана; препараты, усиливающие глюкуронизацию (т. фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампин и др.) также могут повышать клиренс SN-38, что может снижать эффективность; поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику для получения списка препаратов, которых следует избегать или сводить к минимуму; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, тяжелую активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; пациенты с хроническим вирусным гепатитом могут участвовать в этом клиническом исследовании, если они клинически стабильны с приемлемой функцией печени.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что M6620 (VX-970, берзосертиб) в качестве ингибитора реакции на повреждение ДНК (DDR) может оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери M6620 (VX-970, берзосертиб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение M6620 (VX-970, берзосертиб); эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) у пациентов с хорошо контролируемым заболеванием, определяемым количеством CD4 и вирусной нагрузкой, получающих антиретровирусную терапию, не содержащую сильного индуктора или ингибитора CYP3A4 (например, схемы, содержащие ритонавир, кобицистат, эфавиренз или этравирин) разрешены для испытаний; ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с M6620 (VX-970, берзосертиб); пациенты с плохо контролируемым ВИЧ не подходят из-за повышенного риска летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга