M6620 og Irinotecan Hydrochloride ved behandling av pasienter med solide svulster som er metastaserende eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar malignitet som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for og der irinotekan anses som et rimelig behandlingsalternativ
• FOR PASIENTER SOM REGISTRERER I EKSPANSJONSKORTEN: Pasienter må ha kjente mangler i deoksyribonukleinsyre (DNA)-Damage Response (DDR), f.eks. mutasjoner i ATM, PALB2, BRCA1/2 eller andre mangler etter diskusjon med studieleder (prioritert), eller pasienter kan registreres med følgende tumortyper uavhengig av kjent DDR-mangel: kreft i bukspyttkjertelen, tykktarmskreft og småcellet lungekreft
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral CT-skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Ingen begrensning på tidligere behandlingslinjer for metastatisk sykdom; tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi teller ikke som en tidligere behandlingslinje så lenge fullføring av adjuvant eller neoadjuvant terapi var mer enn 1 år før pasientregistrering
• Alder >= 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av M6620 (VX-970, berzosertib) i kombinasjon med irinotekan hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); hvis leverpåvirkning, =< 5 x ULN
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Pasienter må ha arkivert tumorvev fra tidligere tumorbiopsi eller kirurgiske reseksjoner tilgjengelig for innsending som er tilstrekkelig til å fullføre molekylær profilering
• FOR PASIENTER REGISTRERT I EKSPANSJONSKORTEN: Vilje til å gjennomgå obligatoriske biopsier (dag -13, ca. 18 til 22 timer etter avsluttet irinotekaninfusjon og dag 2, ca. 18 til 22 timer etter avsluttet irinotekaninfusjon [= 17 til 21 timer etter slutt. av M6620 (VX-970, berzosertib)]); Pasienter som er registrert i denne kohorten bør ha svulster som anses lett tilgjengelige for biopsier med lav sannsynlighet for komplikasjoner

• Effekten av M6620 (VX-970, berzosertib) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi DNA-skade-respons-hemmere (DDR) kan ha teratogent potensiale, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og for varighet av studiedeltakelse; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Av denne grunn og fordi DNA-skade-respons-hemmere (DDR) kan ha teratogent potensial, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for varighet av studiedeltakelse og i 6 måneder etter studieavslutning
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller annen systemisk terapi eller strålebehandling eller pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere administrerte midler som følger:

  • Kjemoterapi < 4 uker før inntreden i studien
  • Strålebehandling < 4 uker før inntreden i studien
  • Nitrosoureas/mitomycin C < 6 uker før inntreden i studien
  • Målrettet behandling < 2 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før du går inn i studien
  • De som ikke har kommet seg etter klinisk signifikante bivirkninger på grunn av tidligere midler administrert til grad =< 1 eller baseline, med unntak av alopecia og perifer nevropati, med mindre godkjent av protokolllederen
  • Immunterapi < 4 uker før inntreden i studien
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med ustabile hjernemetastaser bør ekskluderes; pasienter med kjente hjernemetastaser kan imidlertid delta i denne kliniske studien hvis de er klinisk stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser, og er på en stabil eller avtagende dose av steroider i minst 14 dager før prøvebehandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M6620 (VX-970, berzosertib) eller irinotecan
• M6620 (VX-970, berzosertib) metaboliseres primært av CYP3A4; irinotekan og dets aktive metabolitt, SN-38, metaboliseres av henholdsvis CYP3A4 og UGT1A1; derfor bør samtidig administrering med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 unngås; valproinsyre er kjent for å hemme prosessen med glukuronidering og kan potensielt øke toksisiteten til irinotekan; medisiner som forsterker glukuronidering (dvs. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, rifampin, etc.) kan også øke clearance av SN-38, noe som muligens kan redusere effekten; derfor bør samtidig administrering av disse legemidlene unngås; fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over medikamenter for å unngå eller minimere bruk av; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav; pasienter med kronisk viral hepatitt kan delta i denne kliniske studien hvis de er klinisk stabile med akseptabel leverfunksjon
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M6620 (VX-970, berzosertib) som en DNA-skaderespons (DDR) hemmer kan ha potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M6620 (VX-970, berzosertib), bør amming avbrytes hvis moren behandles med M6620 (VX-970, berzosertib); disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter med godt kontrollert sykdom, bestemt av CD4-tall og virusmengde, som er på antiretroviral behandling som ikke inneholder en sterk induktor eller hemmer av CYP3A4 (f. regimer som inneholder ritonavir, kobicistat, efavirenz eller etravirin) er tillatt på prøve; HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling med sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med M6620 (VX-970, berzosertib); Pasienter med dårlig kontrollert HIV er ikke kvalifisert på grunn av økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi