M6620 et chlorhydrate d'irinotécan dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou ne pouvant être éliminées par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne métastatique ou non résécable histologiquement confirmée qui est réfractaire au traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'existe et où l'irinotécan est considéré comme une option de traitement raisonnable
• POUR LES PATIENTS INSCRITS DANS LA COHORTE D'EXPANSION : Les patients doivent présenter des déficiences connues en acide désoxyribonucléique (ADN) - Réponse aux dommages (DDR), par ex. mutations dans ATM, PALB2, BRCA1/2 ou d'autres déficiences après discussion avec le directeur de l'étude (priorité), ou les patients peuvent être inscrits avec les types de tumeurs suivants, quel que soit le déficit DDR connu : cancer du pancréas, cancer colorectal et cancer du poumon à petites cellules
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie spiralée, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique
• Aucune limite sur les lignes de traitement antérieures pour la maladie métastatique ; une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ne compte pas comme une ligne de traitement antérieure tant que la fin de la thérapie adjuvante ou néoadjuvante remonte à plus d'un an avant le recrutement du patient
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du M6620 (VX-970, berzosertib) en association avec l'irinotécan chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; si atteinte hépatique, =< 5 x LSN
• Clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Les patients doivent avoir des tissus tumoraux archivés provenant de biopsies tumorales antérieures ou de résections chirurgicales disponibles pour soumission, suffisants pour compléter le profilage moléculaire
• POUR LES PATIENTS INSCRITS DANS LA COHORTE D'EXPANSION : Volonté de subir des biopsies obligatoires (jour -13, environ 18 à 22 heures après la fin de la perfusion d'irinotécan et jour 2, environ 18 à 22 heures après la fin de la perfusion d'irinotécan [= 17 à 21 heures après la fin de M6620 (VX-970, berzosertib)]); les patients inscrits à cette cohorte doivent avoir des tumeurs jugées facilement accessibles pour les biopsies avec une faible probabilité de complication

• Les effets du M6620 (VX-970, berzosertib) sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) peuvent avoir un potentiel tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration de M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) peuvent avoir un potentiel tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pour la durée de participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie ou une autre thérapie systémique ou une radiothérapie ou patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés antérieurement comme suit :

  • Chimiothérapie < 4 semaines avant d'entrer dans l'étude
  • Radiothérapie < 4 semaines avant d'entrer dans l'étude
  • Nitrosourées/mitomycine C < 6 semaines avant d'entrer dans l'étude
  • Thérapie ciblée < 2 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant d'entrer dans l'étude
  • Ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables cliniquement significatifs dus à des agents antérieurs administrés au grade = < 1 ou à la ligne de base, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique, sauf approbation par le responsable du protocole
  • Immunothérapie < 4 semaines avant d'entrer dans l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales instables doivent être exclus ; cependant, les patients présentant des métastases cérébrales connues peuvent participer à cet essai clinique s'ils sont cliniquement stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et si les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale), n'ont pas preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et êtes sur une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le traitement d'essai
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au M6620 (VX-970, berzosertib) ou à l'irinotécan
• Le M6620 (VX-970, berzosertib) est principalement métabolisé par le CYP3A4 ; l'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, sont métabolisés respectivement par le CYP3A4 et l'UGT1A1 ; par conséquent, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée ; l'acide valproïque est connu pour inhiber le processus de glucuronidation et peut potentiellement augmenter la toxicité de l'irinotécan ; les médicaments qui améliorent la glucuronidation (c.-à-d. phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, rifampicine, etc.) peuvent également améliorer la clairance du SN-38, ce qui peut éventuellement diminuer l'efficacité ; par conséquent, l'administration concomitante de ces médicaments doit être évitée; les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour connaître la liste des médicaments à éviter ou à minimiser ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active grave, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ; les patients atteints d'hépatite virale chronique peuvent participer à cet essai clinique s'ils sont cliniquement stables avec une fonction hépatique acceptable
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M6620 (VX-970, berzosertib) en tant qu'inhibiteur de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) peut avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le M6620 (VX-970, berzosertib), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le M6620 (VX-970, berzosertib) ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dont la maladie est bien contrôlée, telle que déterminée par le nombre de CD4 et la charge virale, qui suivent un traitement antirétroviral ne contenant pas d'inducteur ou d'inhibiteur puissant du CYP3A4 (par ex. les régimes contenant du ritonavir, du cobicistat, de l'éfavirenz ou de l'étravirine) sont autorisés à l'essai ; Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné avec de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le M6620 (VX-970, berzosertib) ; les patients dont le VIH est mal contrôlé ne sont pas éligibles en raison du risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire