M6620 en irinotecanhydrochloride bij de behandeling van patiënten met solide tumoren die uitgezaaid zijn of niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde gemetastaseerde of inoperabele maligniteit hebben die refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat en waarbij irinotecan als een redelijke behandelingsoptie wordt beschouwd
• VOOR PATIËNTEN DIE ZIJN INGESCHREVEN IN HET EXPANSION COHORT: Patiënten moeten bekende tekortkomingen hebben in het deoxyribonucleïnezuur (DNA)-Damage Response (DDR), b.v. mutaties in ATM, PALB2, BRCA1/2 of andere deficiënties na overleg met de studievoorzitter (prioriteit), of patiënten kunnen worden ingeschreven met de volgende tumortypes ongeacht bekende DDR-deficiëntie: alvleesklierkanker, colorectale kanker en kleincellige longkanker
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal CT-scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Geen limiet op eerdere therapielijnen voor gemetastaseerde ziekte; eerdere adjuvante of neoadjuvante chemotherapie telt niet als een eerdere lijn van therapie zolang de voltooiing van de adjuvante of neoadjuvante therapie meer dan 1 jaar voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt plaatsvond
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van M6620 (VX-970, berzosertib) in combinatie met irinotecan bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); indien leverbetrokkenheid, =< 5 x ULN
• Creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patiënten moeten gearchiveerd tumorweefsel van eerdere tumorbiopten of chirurgische resecties beschikbaar hebben voor indiening dat voldoende is om moleculaire profilering te voltooien
• VOOR PATIËNTEN INGESCHREVEN IN HET EXPANSION COHORT: Bereidheid om verplichte biopsieën te ondergaan (dag -13, ongeveer 18 tot 22 uur na het einde van de irinotecan-infusie en dag 2, ongeveer 18 tot 22 uur na het einde van de irinotecan-infusie [= 17 tot 21 uur na het einde van de van M6620 (VX-970, berzosertib)]); patiënten die in dit cohort zijn opgenomen, moeten tumoren hebben die gemakkelijk toegankelijk worden geacht voor biopsieën met een lage kans op complicaties

• De effecten van M6620 (VX-970, berzosertib) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat DNA-schaderesponsremmers (DDR-remmers) teratogeen potentieel kunnen hebben, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studiedeelname; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Om deze reden en omdat DNA-schaderesponsremmers (DDR-remmers) teratogeen potentieel kunnen hebben, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan de studie beginnen, voor de duur van studiedeelname en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studie
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of andere systemische therapie of radiotherapie hebben gehad of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen als volgt:

  • Chemotherapie < 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Radiotherapie < 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Nitrosureum/mitomycine C < 6 weken voor aanvang van het onderzoek
  • Gerichte therapie < 2 weken (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Degenen die niet zijn hersteld van klinisch significante bijwerkingen als gevolg van eerdere toediening van middelen tot graad =< 1 of baseline, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie, tenzij goedgekeurd door de protocolvoorzitter
  • Immunotherapie < 4 weken voor deelname aan de studie
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met onstabiele hersenmetastasen moeten worden uitgesloten; patiënten met bekende hersenmetastasen kunnen echter deelnemen aan deze klinische studie als ze klinisch stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline), geen bewijs van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en u gebruikt een stabiele of afnemende dosis steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als M6620 (VX-970, berzosertib) of irinotecan
• M6620 (VX-970, berzosertib) wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4; irinotecan en zijn actieve metaboliet, SN-38, worden gemetaboliseerd door respectievelijk CYP3A4 en UGT1A1; daarom moet gelijktijdige toediening met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 worden vermeden; Van valproïnezuur is bekend dat het het proces van glucuronidering remt en mogelijk de toxiciteit van irinotecan verhoogt; medicijnen die de glucuronidering versterken (d.w.z. fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, rifampicine enz.) kunnen ook de klaring van SN-38 verbeteren, wat mogelijk de werkzaamheid kan verminderen; daarom moet gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen worden vermeden; omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; patiënten met chronische virale hepatitis kunnen deelnemen aan deze klinische studie als ze klinisch stabiel zijn en een acceptabele leverfunctie hebben
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat M6620 (VX-970, berzosertib) als een DNA-schaderespons (DDR)-remmer mogelijk teratogene of abortieve effecten kan hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met M6620 (VX-970, berzosertib), moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met M6620 (VX-970, berzosertib); deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten met een ziekte die goed onder controle is, zoals bepaald aan de hand van het aantal CD4-cellen en de virale belasting, die antiretrovirale therapie krijgen die geen sterke inductor of remmer van CYP3A4 bevat (bijv. regimes die ritonavir, cobicistat, efavirenz of etravirine bevatten) zijn toegestaan ​​op proef; HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met sterke inductoren of remmers van CYP3A4 krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met M6620 (VX-970, berzosertib); patiënten met slecht gecontroleerde hiv komen niet in aanmerking vanwege het verhoogde risico op dodelijke infecties bij behandeling met beenmergonderdrukkende therapie