M6620 och irinotekanhydroklorid vid behandling av patienter med solida tumörer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad metastaserande eller icke-opererbar malignitet som är motståndskraftig mot standardbehandling eller för vilken ingen standardterapi existerar och där irinotekan anses vara ett rimligt behandlingsalternativ
• FÖR PATIENTER SOM REGISTRERAS I EXPANSIONSKORTEN: Patienter måste ha kända brister i deoxiribonukleinsyra (DNA)-Damage Response (DDR), t.ex. mutationer i ATM, PALB2, BRCA1/2 eller andra brister efter diskussion med studieordföranden (prioriterat), eller så kan patienter skrivas in med följande tumörtyper oavsett känd DDR-brist: pankreascancer, kolorektal cancer och småcellig lungcancer
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionella tekniker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral-CT-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Ingen gräns för tidigare behandlingslinjer för metastaserande sjukdom; tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi räknas inte som en tidigare behandlingslinje så länge som avslutad adjuvant eller neoadjuvant terapi var mer än 1 år före patientinskrivning
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av M6620 (VX-970, berzosertib) i kombination med irinotekan hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN); om leverpåverkan, =< 5 x ULN
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patienter måste ha arkiverad tumörvävnad från tidigare tumörbiopsi eller kirurgiska resektioner tillgängliga för inlämning som är tillräckliga för att slutföra molekylär profilering
• FÖR PATIENTER SOM REGISTRERAS I EXPANSIONSKORTEN: Villighet att genomgå obligatoriska biopsier (dag -13, cirka 18 till 22 timmar efter avslutad irinotekaninfusion och dag 2, cirka 18 till 22 timmar efter avslutad irinotekaninfusion [= 17 till 21 timmar efter avslutad irinotekaninfusion av M6620 (VX-970, berzosertib)]); patienter inskrivna i denna kohort bör ha tumörer som anses vara lättillgängliga för biopsier med låg sannolikhet för komplikationer

• Effekterna av M6620 (VX-970, berzosertib) på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom DNA-skada respons (DDR)-hämmare kan ha teratogen potential, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för varaktighet av studiedeltagande; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Av denna anledning och eftersom DNA-skada respons (DDR)-hämmare kan ha teratogen potential, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, för studiedeltagandets varaktighet och i 6 månader efter avslutad studie
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller annan systemisk behandling eller strålbehandling eller patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare administrerade medel enligt följande:

  • Kemoterapi < 4 veckor före inträde i studien
  • Strålbehandling < 4 veckor före inträde i studien
  • Nitrosoureas/mitomycin C < 6 veckor före inträde i studien
  • Riktad behandling < 2 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) innan studien påbörjas
  • De som inte har återhämtat sig från kliniskt signifikanta biverkningar på grund av tidigare medel som administrerats till grad =< 1 eller baseline, med undantag för alopeci och perifer neuropati, såvida de inte godkänts av protokollordföranden
  • Immunterapi < 4 veckor före inträde i studien
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med instabila hjärnmetastaser bör uteslutas; dock kan patienter med kända hjärnmetastaser delta i denna kliniska prövning om de är kliniskt stabila (utan bevis på progression genom bildbehandling under minst fyra veckor före den första dosen av prövningsbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och är på en stabil eller minskande dos av steroider i minst 14 dagar före försöksbehandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som M6620 (VX-970, berzosertib) eller irinotekan
• M6620 (VX-970, berzosertib) metaboliseras primärt av CYP3A4; irinotekan och dess aktiva metabolit, SN-38, metaboliseras av CYP3A4 respektive UGT1A1; därför bör samtidig administrering med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 undvikas; valproinsyra är känd för att hämma glukuronideringsprocessen och kan potentiellt öka irinotekans toxicitet; mediciner som förbättrar glukuronidering (dvs. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, rifampin, etc.) kan också förbättra clearance av SN-38, vilket möjligen kan minska effekten; därför bör samtidig administrering av dessa läkemedel undvikas; eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens för en lista över läkemedel att undvika eller minimera användningen av; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, allvarlig aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; patienter med kronisk viral hepatit kan delta i denna kliniska prövning om de är kliniskt stabila med acceptabel leverfunktion
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom M6620 (VX-970, berzosertib) som en DNA-skaderespons (DDR)-hämmare kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med M6620 (VX-970, berzosertib), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med M6620 (VX-970, berzosertib); Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter med välkontrollerad sjukdom, bestämt av CD4-antal och virusmängd, som går på antiretroviral behandling som inte innehåller en stark inducerare eller hämmare av CYP3A4 (t. regimer som innehåller ritonavir, kobicistat, efavirenz eller etravirin) är tillåtna vid försök; HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsbehandling med starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med M6620 (VX-970, berzosertib); patienter med dåligt kontrollerad hiv är inte berättigade på grund av den ökade risken för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi