M6620 og irinotecanhydrochlorid til behandling af patienter med solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet metastatisk eller ikke-operabel malignitet, der er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes standardbehandling, og hvor irinotecan anses for at være en rimelig behandlingsmulighed
• FOR PATIENTER TILMELDET I EKSPANSIONSKORTEN: Patienter skal have kendte mangler i deoxyribonukleinsyre (DNA)-Damage Response (DDR), f.eks. mutationer i ATM, PALB2, BRCA1/2 eller andre mangler efter drøftelse med studieformand (prioriteret), eller patienter kan indskrives med følgende tumortyper uanset kendt DDR-mangel: bugspytkirtelkræft, kolorektal cancer og småcellet lungekræft
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral CT-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Ingen grænse for tidligere behandlingslinjer for metastatisk sygdom; tidligere adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi tæller ikke som en tidligere behandlingslinje, så længe afslutningen af ​​den adjuverende eller neoadjuverende terapi var mere end 1 år før patientindskrivning
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​M6620 (VX-970, berzosertib) i kombination med irinotecan til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); hvis leverpåvirkning, =< 5 x ULN
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patienter skal have arkiveret tumorvæv fra tidligere tumorbiopsi eller kirurgiske resektioner til rådighed for indsendelse, der er tilstrækkelige til at fuldføre molekylær profilering
• TIL PATIENTER TILMELDET I EKSPANSIONSKORTEN: Villighed til at gennemgå obligatoriske biopsier (dag -13, ca. 18 til 22 timer efter afslutning af irinotecan-infusion og dag 2, ca. 18 til 22 timer efter afslutning af irinotecan-infusion [= 17 til 21 timer efter afslutning af irinotecan-infusionen) af M6620 (VX-970, berzosertib)]); patienter tilmeldt denne kohorte bør have tumorer, der anses for let tilgængelige for biopsier med lav sandsynlighed for komplikationer

• Virkningerne af M6620 (VX-970, berzosertib) på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund og fordi DNA-skade-respons-hæmmere (DDR) kan have teratogent potentiale, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode; abstinens) før studiestart og for varighed af studiedeltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af M6620 (VX-970, berzosertib) administration

  • Af denne grund, og fordi DNA-skade-respons-hæmmere (DDR) kan have teratogent potentiale, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode; afholdenhed) inden studiestart, for varighed af studiedeltagelse og i 6 måneder efter studieafslutning
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi eller anden systemisk terapi eller strålebehandling, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere administrerede midler som følger:

  • Kemoterapi < 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen
  • Strålebehandling < 4 uger før indtræden i undersøgelsen
  • Nitrosoureas/mitomycin C < 6 uger før indtræden i undersøgelsen
  • Målrettet behandling < 2 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsen
  • De, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante bivirkninger på grund af tidligere midler administreret til grad =< 1 eller baseline, med undtagelse af alopeci og perifer neuropati, medmindre det er godkendt af protokolformanden
  • Immunterapi < 4 uger før indtræden i undersøgelsen
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med ustabile hjernemetastaser bør udelukkes; dog kan patienter med kendte hjernemetastaser deltage i dette kliniske forsøg, hvis de er klinisk stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og er på en stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 14 dage før forsøgsbehandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M6620 (VX-970, berzosertib) eller irinotecan
• M6620 (VX-970, berzosertib) metaboliseres primært af CYP3A4; irinotecan og dets aktive metabolit, SN-38, metaboliseres af henholdsvis CYP3A4 og UGT1A1; derfor bør samtidig administration med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 undgås; valproinsyre er kendt for at hæmme processen med glucuronidering og kan potentielt øge toksiciteten af ​​irinotecan; medicin, der øger glukuronidering (dvs. phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, rifampin osv.) kan også øge clearance af SN-38, hvilket muligvis kan reducere effektiviteten; derfor bør samtidig administration af disse lægemidler undgås; fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, alvorlig aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; patienter med kronisk viral hepatitis kan deltage i dette kliniske forsøg, hvis de er klinisk stabile med acceptabel leverfunktion
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M6620 (VX-970, berzosertib) som en DNA-skade respons (DDR) hæmmer kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med M6620 (VX-970, berzosertib), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med M6620 (VX-970, berzosertib); disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter med velkontrolleret sygdom, bestemt af CD4-tal og virusmængde, som er i antiretroviral behandling, der ikke indeholder en stærk inducer eller inhibitor af CYP3A4 (f. regimer indeholdende ritonavir, cobicistat, efavirenz eller etravirin) er tilladt på forsøg; HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling med stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med M6620 (VX-970, berzosertib); patienter med dårligt kontrolleret HIV er ikke kvalificerede på grund af den øgede risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling