M6620 e irinotecán clorhidrato en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos o que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna metastásica o irresecable confirmada histológicamente que sea refractaria a la terapia estándar o para la cual no exista una terapia estándar y donde el irinotecán se considere una opción de tratamiento razonable.
• PARA PACIENTES INSCRITOS EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN: Los pacientes deben tener deficiencias conocidas en la respuesta al daño (DDR) del ácido desoxirribonucleico (ADN), p. mutaciones en ATM, PALB2, BRCA1/2 u otras deficiencias después de discutirlo con el presidente del estudio (priorizado), o los pacientes pueden inscribirse con los siguientes tipos de tumores independientemente de la deficiencia conocida de DDR: cáncer de páncreas, cáncer colorrectal y cáncer de pulmón de células pequeñas
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) con técnicas convencionales o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada en espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Sin límite en las líneas de terapia anteriores para la enfermedad metastásica; la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante anterior no cuenta como una línea de terapia previa siempre que la finalización de la terapia adyuvante o neoadyuvante haya sido más de 1 año antes de la inscripción del paciente
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de M6620 (VX-970, berzosertib) en combinación con irinotecán en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional (ULN); si compromiso hepático, =< 5 x LSN
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes deben tener tejido tumoral archivado de una biopsia tumoral previa o resecciones quirúrgicas disponibles para enviar que sea suficiente para completar el perfil molecular
• PARA LOS PACIENTES INSCRITOS EN LA COHORTE DE EXPANSIÓN: Disposición a someterse a biopsias obligatorias (día -13, aproximadamente de 18 a 22 horas posteriores al final de la infusión de irinotecán y día 2, aproximadamente de 18 a 22 horas posteriores al final de la infusión de irinotecán [= 17 a 21 horas posteriores al final de M6620 (VX-970, berzosertib)]); los pacientes inscritos en esta cohorte deben tener tumores que se consideren fácilmente accesibles para biopsias con baja probabilidad de complicaciones

• Se desconocen los efectos de M6620 (VX-970, berzosertib) en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que los inhibidores de la respuesta al daño del ADN (DDR) pueden tener un potencial teratogénico, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Por esta razón y debido a que los inhibidores de la respuesta al daño del ADN (DDR) pueden tener potencial teratogénico, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, para el duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización del estudio
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia u otra terapia sistémica o radioterapia o pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a agentes administrados anteriormente de la siguiente manera:

  • Quimioterapia < 4 semanas antes de ingresar al estudio
  • Radioterapia < 4 semanas antes de ingresar al estudio
  • Nitrosoureas/mitomicina C < 6 semanas antes de ingresar al estudio
  • Terapia dirigida < 2 semanas (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes de ingresar al estudio
  • Aquellos que no se han recuperado de eventos adversos clínicamente significativos debido a agentes previos administrados a grado = < 1 o al inicio, con excepción de alopecia y neuropatía periférica, a menos que lo apruebe el presidente del protocolo.
  • Inmunoterapia < 4 semanas antes de ingresar al estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Deben excluirse los pacientes con metástasis cerebrales inestables; sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales conocidas pueden participar en este ensayo clínico si están clínicamente estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y están en una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento de prueba
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M6620 (VX-970, berzosertib) o irinotecán
• M6620 (VX-970, berzosertib) se metaboliza principalmente por CYP3A4; el irinotecán y su metabolito activo, SN-38, son metabolizados por CYP3A4 y UGT1A1, respectivamente; por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4; se sabe que el ácido valproico inhibe el proceso de glucuronidación y puede potenciar potencialmente la toxicidad del irinotecán; medicamentos que mejoran la glucuronidación (es decir, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, etc.) también pueden aumentar la eliminación de SN-38, lo que posiblemente disminuya la eficacia; por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de estos fármacos; debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa grave, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; los pacientes con hepatitis viral crónica pueden participar en este ensayo clínico si están clínicamente estables con una función hepática aceptable
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque M6620 (VX-970, berzosertib) como inhibidor de la respuesta al daño del ADN (DDR) puede tener efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M6620 (VX-970, berzosertib), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con M6620 (VX-970, berzosertib); estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con enfermedad bien controlada, según lo determinado por el recuento de CD4 y la carga viral, que reciben terapia antirretroviral que no contiene un inductor o inhibidor potente de CYP3A4 (p. los regímenes que contienen ritonavir, cobicistat, efavirenz o etravirina) están permitidos en el ensayo; Los pacientes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada con inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con M6620 (VX-970, berzosertib); los pacientes con VIH mal controlado no son elegibles debido al mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea