M6620 e irinotecan cloridrato nel trattamento di pazienti con tumori solidi che sono metastatici o non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno metastatico o non resecabile confermato istologicamente refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard e dove l'irinotecan è considerato un'opzione terapeutica ragionevole
• PER I PAZIENTI ISCRITTI NELLA COORTE DI ESPANSIONE: I pazienti devono avere carenze note nell'acido desossiribonucleico (DNA)-Damage Response (DDR), ad es. mutazioni in ATM, PALB2, BRCA1/2 o altre deficienze dopo discussione con il presidente dello studio (prioritaria), oppure i pazienti possono essere arruolati con i seguenti tipi di tumore indipendentemente dalla deficienza DDR nota: carcinoma pancreatico, carcinoma colorettale e carcinoma polmonare a piccole cellule
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con scansione TC spirale, risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Nessun limite alle precedenti linee di terapia per la malattia metastatica; la precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante non conta come una precedente linea di terapia purché il completamento della terapia adiuvante o neoadiuvante sia avvenuto più di 1 anno prima dell'arruolamento del paziente
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di M6620 (VX-970, berzosertib) in combinazione con irinotecan in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); se interessamento epatico, =< 5 x ULN
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti devono disporre di tessuto tumorale archiviato da biopsia tumorale precedente o resezioni chirurgiche disponibili per l'invio che sia sufficiente per completare la profilazione molecolare
• PER I PAZIENTI ARRIVATI NELLA COORTE DI ESPANSIONE: disponibilità a sottoporsi a biopsie obbligatorie (giorno -13, circa 18-22 ore dopo la fine dell'infusione di irinotecan e giorno 2, circa 18-22 ore dopo la fine dell'infusione di irinotecan [= 17-21 ore dopo la fine di M6620 (VX-970, berzosertib)]); i pazienti arruolati in questa coorte dovrebbero avere tumori ritenuti facilmente accessibili per le biopsie con bassa probabilità di complicanze

• Gli effetti di M6620 (VX-970, berzosertib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della risposta al danno del DNA (DDR) possono avere un potenziale teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Per questo motivo e poiché gli inibitori della risposta al danno del DNA (DDR) possono avere un potenziale teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per il durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o altra terapia sistemica o radioterapia o pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a agenti precedentemente somministrati come segue:

  • Chemioterapia <4 settimane prima dell'ingresso nello studio
  • Radioterapia <4 settimane prima dell'ingresso nello studio
  • Nitrosoureas/mitomicina C <6 settimane prima dell'ingresso nello studio
  • Terapia mirata <2 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga) prima dell'ingresso nello studio
  • Coloro che non si sono ripresi da eventi avversi clinicamente significativi dovuti a precedenti agenti somministrati al grado = < 1 o al basale, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica, salvo approvazione del presidente del protocollo
  • Immunoterapia <4 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali instabili devono essere esclusi; tuttavia, i pazienti con metastasi cerebrali note possono partecipare a questo studio clinico se sono clinicamente stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico è tornato al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e sono in una dose stabile o in diminuzione di steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620 (VX-970, berzosertib) o irinotecan
• M6620 (VX-970, berzosertib) è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; irinotecan e il suo metabolita attivo, SN-38, sono metabolizzati rispettivamente da CYP3A4 e UGT1A1; pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori o induttori del CYP3A4 deve essere evitata; è noto che l'acido valproico inibisce il processo di glucuronidazione e può potenziare la tossicità dell'irinotecan; farmaci che aumentano la glucuronidazione (es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, ecc.) possono anche aumentare la clearance dell'SN-38, con possibile riduzione dell'efficacia; pertanto, la somministrazione concomitante di questi farmaci deve essere evitata; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, grave infezione attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; i pazienti con epatite virale cronica possono partecipare a questo studio clinico se sono clinicamente stabili con funzionalità epatica accettabile
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M6620 (VX-970, berzosertib) come inibitore della risposta al danno del DNA (DDR) può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M6620 (VX-970, berzosertib), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M6620 (VX-970, berzosertib); questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con malattia ben controllata, come determinato dalla conta dei CD4 e dalla carica virale, che sono in terapia antiretrovirale che non contiene un forte induttore o inibitore del CYP3A4 (ad es. regimi contenenti ritonavir, cobicistat, efavirenz o etravirina) sono ammessi in prova; I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione con forti induttori o inibitori del CYP3A4 non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con M6620 (VX-970, berzosertib); i pazienti con HIV scarsamente controllato non sono ammissibili a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo