M6620 i chlorowodorek irynotekanu w leczeniu pacjentów z guzami litymi, które mają przerzuty lub których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone przerzuty lub nieoperacyjne nowotwory złośliwe, które są oporne na standardowe leczenie lub dla których nie istnieje standardowe leczenie i dla których irynotekan jest uznawany za rozsądną opcję leczenia
• DLA PACJENTÓW WŁĄCZONYCH DO KOHORTY ROZSZERZONEJ: Pacjenci muszą mieć znane niedobory odpowiedzi na uszkodzenia (DDR) kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), np. mutacje w genach ATM, PALB2, BRCA1/2 lub inne braki po omówieniu z kierownikiem badania (priorytet) lub pacjenci mogą zostać włączeni z następującymi typami nowotworów niezależnie od znanego niedoboru DDR: rak trzustki, rak jelita grubego i drobnokomórkowy rak płuca
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszych linii leczenia choroby przerzutowej; wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa nie liczy się jako wcześniejsza linia leczenia, o ile zakończono leczenie adjuwantowe lub neoadiuwantowe na więcej niż 1 rok przed włączeniem pacjenta
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania M6620 (VX-970, berzosertib) w skojarzeniu z irynotekanem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN); jeśli zajęcie wątroby =< 5 x GGN
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Pacjenci muszą mieć dostępną do przedłożenia zarchiwizowaną tkankę guza z wcześniejszej biopsji guza lub resekcji chirurgicznej, która jest wystarczająca do ukończenia profilowania molekularnego
• DLA PACJENTÓW WŁĄCZONYCH DO KOHOTY ROZSZERZONEJ: Chęć poddania się obowiązkowym biopsjom (dzień -13, około 18 do 22 godzin po zakończeniu wlewu irynotekanu i dzień 2, około 18 do 22 godzin po zakończeniu wlewu irynotekanu [= 17 do 21 godzin po zakończeniu wlewu M6620 (VX-970, berzosertib)]); pacjenci włączeni do tej kohorty powinni mieć guzy łatwo dostępne do biopsji z niskim prawdopodobieństwem powikłań

• Wpływ M6620 (VX-970, berzosertib) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ inhibitory odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR) mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i w celu czas trwania udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Z tego powodu oraz ponieważ inhibitory odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR) mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania trwania udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po zakończeniu badania
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub inną terapię ogólnoustrojową lub radioterapię lub pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi lekami:

  • Chemioterapia < 4 tygodnie przed włączeniem do badania
  • Radioterapia < 4 tygodnie przed włączeniem do badania
  • nitrozomoczniki/mitomycyna C < 6 tygodni przed włączeniem do badania
  • Terapia celowana < 2 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed włączeniem do badania
  • Osoby, które nie wyzdrowiały po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi lekami do stopnia =< 1 lub do stanu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej, chyba że zostało to zatwierdzone przez przewodniczącego protokołu
  • Immunoterapia < 4 tygodnie przed włączeniem do badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Należy wykluczyć pacjentów z niestabilnymi przerzutami do mózgu; jednak pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć w tym badaniu klinicznym, jeśli są klinicznie stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowody nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i przyjmują stabilną lub zmniejszającą się dawkę steroidów przez co najmniej 14 dni przed próbnym leczeniem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do M6620 (VX-970, berzosertib) lub irinotekan
• M6620 (VX-970, berzosertib) jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; irynotekan i jego aktywny metabolit, SN-38, są metabolizowane odpowiednio przez CYP3A4 i UGT1A1; dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4; wiadomo, że kwas walproinowy hamuje proces glukuronidacji i może potencjalnie nasilać toksyczność irynotekanu; leki zwiększające glukuronidację (tj. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ryfampicyna itp.) mogą również zwiększać klirens SN-38, co może zmniejszać skuteczność; dlatego należy unikać jednoczesnego podawania tych leków; ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną w celu uzyskania listy leków, których należy unikać lub minimalizować ich stosowanie; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi ciężka aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby mogą wziąć udział w tym badaniu klinicznym, jeśli ich stan kliniczny jest stabilny, a czynność wątroby jest akceptowalna
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ M6620 (VX-970, berzosertib) jako inhibitor odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR) może mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki M6620 (VX-970, berzosertib), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona M6620 (VX-970, berzosertib); te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z dobrze kontrolowaną chorobą, określoną na podstawie liczby CD4 i miana wirusa, którzy otrzymują terapię przeciwretrowirusową niezawierającą silnego induktora lub inhibitora CYP3A4 (np. schematy zawierające rytonawir, kobicystat, efawirenz lub etrawirynę) są dozwolone na próbę; Pacjenci HIV-pozytywni leczeni skojarzoną terapią przeciwretrowirusową z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z M6620 (VX-970, berzosertib); pacjenci ze źle kontrolowanym wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego