M6620 e cloridrato de irinotecano no tratamento de pacientes com tumores sólidos metastáticos ou que não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter neoplasia metastática ou irressecável confirmada histologicamente que seja refratária à terapia padrão ou para a qual não exista terapia padrão e onde o irinotecano seja considerado uma opção de tratamento razoável
• PARA PACIENTES INSCRITOS NA COORTE DE EXPANSÃO: Os pacientes devem ter deficiências conhecidas na resposta ao dano do ácido desoxirribonucleico (DNA) (DDR), por ex. mutações em ATM, PALB2, BRCA1/2 ou outras deficiências após discussão com o presidente do estudo (priorizado), ou os pacientes podem ser inscritos com os seguintes tipos de tumor, independentemente da deficiência conhecida de DDR: câncer de pâncreas, câncer colorretal e câncer de pulmão de pequenas células
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) com técnicas convencionais ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico
• Sem limite de linhas anteriores de terapia para doença metastática; a quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante anterior não conta como uma linha de terapia anterior, desde que a conclusão da terapia adjuvante ou neoadjuvante tenha ocorrido mais de 1 ano antes da inclusão do paciente
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de M6620 (VX-970, berzosertibe) em combinação com irinotecano em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky >= 70%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN); se envolvimento hepático, =< 5 x LSN
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Os pacientes devem ter tecido tumoral arquivado de biópsia tumoral anterior ou ressecções cirúrgicas disponíveis para apresentação que seja suficiente para completar o perfil molecular
• PARA PACIENTES INSCRITOS NA COORTE DE EXPANSÃO: Disposição para realizar biópsias obrigatórias (dia -13, aproximadamente 18 a 22 horas após o término da infusão de irinotecano e dia 2, aproximadamente 18 a 22 horas após o término da infusão de irinotecano [= 17 a 21 horas após o término de M6620 (VX-970, berzosertib)]); os pacientes inscritos nesta coorte devem ter tumores considerados facilmente acessíveis para biópsias com baixa probabilidade de complicação

• Os efeitos de M6620 (VX-970, berzosertib) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores da resposta a danos no DNA (DDR) podem ter potencial teratogênico, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de M6620 (VX-970, berzosertib)

  • Por esta razão e porque os inibidores da resposta ao dano do DNA (DDR) podem ter potencial teratogênico, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, para o duração da participação no estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia ou outra terapia sistêmica ou radioterapia ou pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados anteriormente como segue:

  • Quimioterapia < 4 semanas antes de entrar no estudo
  • Radioterapia < 4 semanas antes de entrar no estudo
  • Nitrosoureas/mitomicina C < 6 semanas antes de entrar no estudo
  • Terapia direcionada < 2 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes de entrar no estudo
  • Aqueles que não se recuperaram de eventos adversos clinicamente significativos devido a agentes anteriores administrados em grau = < 1 ou linha de base, com exceção de alopecia e neuropatia periférica, a menos que aprovado pelo presidente do protocolo
  • Imunoterapia < 4 semanas antes de entrar no estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais instáveis ​​devem ser excluídos; no entanto, pacientes com metástases cerebrais conhecidas podem participar deste estudo clínico se estiverem clinicamente estáveis ​​(sem evidência de progressão por exame de imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e está em uma dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 14 dias antes do tratamento experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a M6620 (VX-970, berzosertib) ou irinotecano
• M6620 (VX-970, berzosertib) é metabolizado principalmente pelo CYP3A4; irinotecano e seu metabólito ativo, SN-38, são metabolizados por CYP3A4 e UGT1A1, respectivamente; portanto, a administração concomitante com fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 deve ser evitada; o ácido valpróico é conhecido por inibir o processo de glucuronidação e pode potencialmente aumentar a toxicidade do irinotecano; medicamentos que aumentam a glucuronidação (i.e. fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, etc.) também podem aumentar a depuração de SN-38, o que possivelmente pode diminuir a eficácia; portanto, a administração concomitante dessas drogas deve ser evitada; como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos a serem evitados ou minimizados; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa grave, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; pacientes com hepatite viral crônica podem participar deste ensaio clínico se estiverem clinicamente estáveis ​​com função hepática aceitável
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o M6620 (VX-970, berzosertib) como um inibidor da resposta ao dano do DNA (DDR) pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M6620 (VX-970, berzosertib), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M6620 (VX-970, berzosertib); esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com doença bem controlada, conforme determinado pela contagem de CD4 e carga viral, que estão em terapia antirretroviral que não contém um forte indutor ou inibidor do CYP3A4 (p. regimes contendo ritonavir, cobicistate, efavirenz ou etravirina) são permitidos em julgamento; Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada com indutores ou inibidores potentes de CYP3A4 não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com M6620 (VX-970, berzosertib); pacientes com HIV mal controlado não são elegíveis devido ao risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula