Účinnost, bezpečnost a snášenlivost ISIS 304801 u lidí s částečnou lipodystrofií s otevřeným rozšířením

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Věk vyšší nebo roven 18 let při zápisu (doba informovaného souhlasu, týden -1)
• Hladiny triglyceridů nalačno (TG) vyšší nebo rovné 500 mg/dl (vyšší nebo rovné 5,7 mmol/l) při zařazení. Pokud je hodnota TG nalačno <500 mg/dl (<5,7 mmol/l), ale vyšší nebo rovna 350 mg/dl (vyšší nebo rovna 4,0 mmol/l), mohou být provedeny až dva další testy, aby se kvalifikovat a jediná úroveň vyšší nebo rovna 500 mg/dl umožní zápis.

NEBO

• Hladiny TG nalačno vyšší nebo rovné 200 mg/DL (2,6 mmol/l) s hemoglobinem A1C nad 7 %.
• Ochota udržovat svou obvyklou úroveň fyzické aktivity a dodržovat dietu s mírným obsahem sacharidů a tuků se zaměřením na komplexní sacharidy a nahrazující nasycené tuky nenasycenými

• Klinická diagnóza lipodystrofie založená na nedostatku podkožního tělesného tuku částečně hodnoceným fyzikálním vyšetřením a malé tloušťce kožní řasy na přední straně stehna měřením posuvným měřítkem: muži (menší nebo rovna 10 mm) a ženy (menší nebo rovna 22 mm) , plus jeden z následujících:

  • Genetická diagnostika familiární PL (např. mutace v genech LMNA, PPARG, AKT2 nebo PLIN1) NEBO

    • Rodinná anamnéza familiární PL nebo abnormální a podobná distribuce tuku plus 1 vedlejší kritérium (níže), NEBO
    • 2 menší kritéria (níže) při absenci genetické diagnózy rodinné anamnézy
    • MINOR Kritéria
    • Diabetes mellitus s požadavkem na vysoké dávky inzulinu, např. vyžadující vyšší nebo rovnou 200 U/den, vyšší nebo rovný 2 U/kg/den, nebo v současné době užívající U-500 inzulín
    • Přítomnost acanthosis nigricans při fyzikálním vyšetření
    • Anamnéza syndromu polycystických ovarií (PCOS) nebo symptomů podobných PCOS (hirsutismus, oligomenorea a/nebo polycystické vaječníky)
    • Pankreatitida spojená s hypertriglyceridémií v anamnéze
    • Důkaz nealkoholického ztučnění jater: Hepatomegalie a/nebo zvýšené transaminázy v nepřítomnosti známé příčiny onemocnění jater nebo radiografického průkazu jaterní steatózy (např. na ultrazvuku nebo CT)

• Spokojte se s jedním z následujících:

  • Samice: Netěhotné a nekojící; chirurgicky sterilní (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie), postmenopauzální (definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey u žen starších 55 let nebo u žen mladších nebo rovných 55 let 12 měsíců spontánní amenorea bez alternativní lékařské příčiny a hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro zúčastněnou laboratoř), abstinentka nebo v případě, že je zapojena do sexuálních vztahů ve fertilním věku, pacientka používá přijatelnou metodu antikoncepce od r. podepsání formuláře informovaného souhlasu nejméně 13 týdnů po podání poslední dávky studovaného léku.
  • Muži: Chirurgicky sterilní, abstinentní nebo v případě, že jsou v sexuálním vztahu se ženou ve fertilním věku, pacient používá přijatelnou metodu antikoncepce od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu do alespoň 13 týdnů po poslední dávce podání studovaného léku. .

Poznámka: Abstinence je účinnou metodou antikoncepce pouze tehdy, pokud je to preferovaný a obvyklý způsob života pacientky. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody), prohlášení o abstinenci po dobu trvání zkoušky a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Diagnóza generalizované lipodystrofie
• Aktuální nebo anamnéza autoimunitních onemocnění (i s diagnózou PL), pokud to neschválí zkoušející a sponzorský lékařský monitor
• Akutní pankreatitida do 4 týdnů od zařazení
• Anamnéza do 6 měsíců od zařazení do studie akutní nebo nestabilní srdeční ischemie (infarkt myokardu, akutní koronární syndrom, nově vzniklá angina pectoris), cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo nestabilní městnavé srdeční selhání vyžadující změnu medikace
• Velká operace do 3 měsíců od zařazení
• Anamnéza srdečního selhání s funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA) vyšší než třída II
• Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak [BP] >160/100 mm Hg)

• Jakákoli z následujících laboratorních hodnot při zápisu:

  • Srdeční troponin T > horní hranice normálu (ULN)
  • Měřeno nebo odhadováno (v případě triglyceridů > 400 mg/dl) LDL-C > 130 mg/dl při maximální tolerované léčbě statiny
  • Hemoglobin HbA1c vyšší nebo roven 9,5 %

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin >ULN
    • Alanin transamináza (ALT) >3,0 x ULN. Vyšší hladiny budou povoleny po bezpečnostní kontrole hepatologem, která nezahrnuje žádné známky cirhózy.
    • Aspartátaminotransferáza ((AST) >3,0 x ULN. Vyšší hladiny budou povoleny po bezpečnostní kontrole hepatologem, která nezahrnuje žádné známky cirhózy.

  • Renální:

    • Trvale pozitivní (2 ze 3 testů větší nebo rovné stopově pozitivní) na krev na měrce moči. V případě pozitivního testu může být způsobilost potvrzena mikroskopií moči ukazující méně než nebo rovných 5 červených krvinek na vysoce výkonné pole (moč bude vyšetřen při přijetí a opakován, pokud je abnormální). Pokud je počet červených krvinek (RBC) vysoký, bude vynaloženo veškeré úsilí, aby se určilo, zda je zdroj renální nebo benigní, například z menstruačního krvácení. Pokud se zjistí, že přítomnost erytrocytů pochází z jiného než renálního zdroje, PI učiní rozhodnutí pokračovat v testování protokolu a/nebo randomizaci.
    • Dva ze tří po sobě jdoucích testů vyšší nebo rovnající se 1+ na přítomnost bílkovin na měrce moči. V případě pozitivního testu může být způsobilost potvrzena buď přímým poměrem albuminu a kreatininu v moči <1000 mg/g nebo kvantitativním měřením celkového albuminu v moči < 1g/24 hodin (moč bude vyšetřen při příjmu a opakován, pokud je abnormální)
    • Odhadovaná clearance kreatininu vypočtená podle vzorce Cockcrofta a Gaulta <60 ml/min
  • Počet krevních destiček pod 140 000 K/ul
  • Klinicky významné (jak určí zkoušející nebo sponzor) abnormality při laboratorním vyšetření, které zvýší riziko pro pacienta nebo naruší integritu dat
• Nekontrolovaná hypotyreóza (abnormální testy funkce štítné žlázy by měly být schváleny zkoušejícím)
• Anamnéza do 6 měsíců od zařazení do screeningu zneužívání drog nebo alkoholu
• Anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie nebo klinicky významné abnormality koagulačních parametrů při zařazení
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antivirovou nebo antimikrobiální léčbu, která nebude dokončena před zařazením
• Známá anamnéza nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu C nebo chronickou hepatitidu B
• Malignita do 5 let, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl úspěšně léčen
• Léčba jiným zkoumaným lékem, biologickým činidlem nebo zařízením do jednoho měsíce od zařazení nebo 5 poločasů zkoušeného činidla, podle toho, co je delší
• Neochota dodržovat požadavky na antikoncepci a životní styl (strava/cvičení).

• Použití některé z následujících možností:

  • Užívání metleptinu během posledních 3 měsíců před registrací
  • Antidiabetika, léky snižující hladinu lipidů nebo atypická antipsychotika, pokud nejsou na stabilní dávce alespoň 3 měsíce před zařazením
  • Inzulin, pokud nemáte stabilní denní dávkovací režim inzulinu (+/- 20 %) po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením
  • Užívání kyseliny nikotinové nebo jejích derivátů během posledních 4 týdnů před zařazením
  • Systémové kortikosteroidy nebo anabolické steroidy během 6 týdnů před zařazením, pokud to neschválí zkoušející
  • Antihypertenzní léky, pokud nejsou na stabilní dávce alespoň 4 týdny před zařazením
  • Tamoxifen, estrogeny nebo progestiny, pokud nejsou na stabilní dávce po dobu alespoň 4 měsíců před zařazením do studie a očekává se, že dávka a režim zůstanou během studie konstantní
  • Perorální antikoagulancia, pokud nejsou na stabilní dávce po dobu alespoň 4 týdnů před zařazením a není prováděno pravidelné klinické sledování
  • Předchozí kontakt s ISIS 304801
  • Léky proti obezitě [např. kombinace fenterminu a topiramátu s prodlouženým uvolňováním (Osymia, orlistat (Xenical), liraglutid [původ rDNA] injekce (Saxenda) a lorcaserin (Belvig), fentermin, amfetaminy, rostlinné přípravky] během 12 týdnů před na screening
  • Jakékoli jiné léky, pokud nejsou stabilní alespoň 4 týdny před zařazením (příležitostné nebo přerušované užívání volně prodejných léků bude povoleno podle uvážení zkoušejícího)
• Darování krve 50 až 499 ml během 30 dnů nebo > 499 ml během 60 dnů
• Máte jakékoli jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího nebo sponzora způsobily, že by byl pacient nevhodný pro zařazení, nebo by mohly narušovat účast pacienta ve studii nebo její dokončení