Werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van ISIS 304801 bij mensen met gedeeltelijke lipodystrofie met een open-label extensie

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar bij inschrijving (het moment van geïnformeerde toestemming, week -1)
• Nuchtere triglyceridenwaarden (TG) hoger dan of gelijk aan 500 mg/dL (hoger dan of gelijk aan 5,7 mmol/L) bij inschrijving. Als de nuchtere TG-waarde <500 mg/dL (<5,7 mmol/L) maar groter dan of gelijk aan 350 mg/dL (groter dan of gelijk aan 4,0 mmol/L) is, kunnen maximaal twee aanvullende tests worden uitgevoerd om kwalificeren, en een enkel niveau groter dan of gelijk aan 500 mg/dL zal inschrijving toestaan.

OF

• Nuchtere TG-waarden hoger dan of gelijk aan 200 mg/DL (2,6 mmol/L) met een hemoglobine A1C van meer dan 7%.
• Bereid zijn om hun gebruikelijke fysieke activiteitsniveau te behouden en een dieet te volgen dat matig is in koolhydraten en vetten met een focus op complexe koolhydraten en het vervangen van verzadigde door onverzadigde vetten

• Klinische diagnose van lipodystrofie gebaseerd op deficiëntie van onderhuids lichaamsvet op gedeeltelijke wijze beoordeeld door lichamelijk onderzoek, en lage huidplooidikte in de voorste dij door calipermeting: mannen (minder dan of gelijk aan 10 mm) en vrouwen (minder dan of gelijk aan 22 mm) , plus een van de volgende:

  • Genetische diagnose van familiaire PL (bijv. mutaties in LMNA-, PPARG-, AKT2- of PLIN1-genen) OF

    • Familiegeschiedenis van familiale PL of abnormale en vergelijkbare vetverdeling plus 1 ondergeschikt criterium (hieronder), OF
    • 2 minder belangrijke criteria (hieronder) bij afwezigheid van genetische diagnose van familiegeschiedenis
    • MINDER Criteria
    • Diabetes mellitus met behoefte aan hoge doses insuline, bijv. meer dan of gelijk aan 200 E/dag, meer dan of gelijk aan 2 E/kg/dag, of momenteel U-500 insuline gebruiken
    • Aanwezigheid van acanthosis nigricans bij lichamelijk onderzoek
    • Geschiedenis van polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) of PCOS-achtige symptomen (hirsutisme, oligomenorroe en/of polycysteuze eierstokken)
    • Geschiedenis van pancreatitis geassocieerd met hypertriglyceridemie
    • Bewijs van niet-alcoholische leververvetting: hepatomegalie en/of verhoogde transaminasen bij afwezigheid van een bekende oorzaak van leverziekte of radiografisch bewijs van hepatische steatose (bijv. op echografie of CT)

• Voldoe aan een van de volgende punten:

  • Vrouwtjes: niet-zwanger en niet-zogend; chirurgisch steriel (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie), postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe bij vrouwen ouder dan 55 jaar of, bij vrouwen jonger dan of gelijk aan 55 jaar, 12 maanden spontane amenorroe zonder alternatieve medische oorzaak en follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels in het postmenopauzale bereik voor het betrokken laboratorium), onthouding, of indien betrokken bij seksuele relaties die zwanger kunnen worden, de patiënt gebruikt een aanvaardbare anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 13 weken na toediening van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Mannen: Chirurgisch steriel, abstinent, of als ze seksuele relaties aangaan met een vrouw die kinderen kan krijgen, gebruikt de patiënt een acceptabele anticonceptiemethode vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot ten minste 13 weken na de laatste dosis toediening van het onderzoeksgeneesmiddel .

Opmerking: onthouding is alleen een effectieve methode van anticonceptie wanneer dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van een proef en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Een diagnose van gegeneraliseerde lipodystrofie
• Huidige of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (zelfs met een diagnose van PL), tenzij goedgekeurd door de Investigator en Sponsor Medical Monitor
• Acute pancreatitis binnen 4 weken na inschrijving
• Geschiedenis binnen 6 maanden na opname van acute of onstabiele cardiale ischemie (myocardinfarct, acuut coronair syndroom, nieuw ontstane angina pectoris), beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of onstabiel congestief hartfalen waarvoor een verandering van medicatie nodig is
• Grote operatie binnen 3 maanden na inschrijving
• Geschiedenis van hartfalen met functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) groter dan klasse II
• Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk [BP] >160/100 mm Hg)

• Een van de volgende laboratoriumwaarden bij inschrijving:

  • Cardiale troponine T > bovengrens van normaal (ULN)
  • Gemeten of geschat (in het geval van triglyceriden > 400 mg/dL) LDL-C >130 mg/dL bij maximaal getolereerde statinetherapie
  • Hemoglobine HbA1c hoger dan of gelijk aan 9,5%

  • Lever:

    • Totaal bilirubine >ULN
    • Alaninetransaminase (ALAT) >3,0 x ULN. Hogere niveaus zijn toegestaan ​​na een veiligheidsbeoordeling door een hepatoloog, die geen bewijs van cirrose bevat.
    • Aspartaataminotransferase ((AST) >3,0 x ULN. Hogere niveaus zijn toegestaan ​​na een veiligheidsbeoordeling door een hepatoloog, die geen bewijs van cirrose bevat.

  • nier:

    • Aanhoudend positief (2 van de 3 tests groter dan of gelijk aan sporenpositief) voor bloed op urinepeilstok. In het geval van een positieve test kan de geschiktheid worden bevestigd met urinemicroscopie die minder dan of gelijk is aan 5 rode bloedcellen per veld met hoog vermogen (urine wordt gescreend bij opname en herhaald indien abnormaal). Als het aantal rode bloedcellen (RBC) hoog is, zal alles in het werk worden gesteld om te bepalen of de bron nier- of goedaardig is, zoals menstruatiebloedingen. Als wordt vastgesteld dat de aanwezigheid van RBC afkomstig is van een niet-renale bron, zal de PI de beslissing nemen om door te gaan met protocoltesten en/of randomisatie.
    • Twee van de drie opeenvolgende tests groter dan of gelijk aan 1+ voor eiwit op urinepeilstok. In het geval van een positieve test kan de geschiktheid worden bevestigd door ofwel een spot urine albumine/creatinine ratio <1000 mg/g of een kwantitatieve totale urine albumine meting van < 1g/24 uur (urine zal worden gescreend bij opname en herhaald indien abnormaal)
    • Geschatte creatinineklaring berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault <60 ml/min
  • Aantal bloedplaatjes onder 140.000 K/uL
  • Klinisch significante (zoals bepaald door de onderzoeker of sponsor) afwijkingen bij laboratoriumonderzoek die het risico voor de patiënt vergroten of de gegevensintegriteit verstoren
• Ongecontroleerde hypothyreoïdie (abnormale schildklierfunctietests moeten worden goedgekeurd door de onderzoeker)
• Geschiedenis binnen 6 maanden na inschrijving voor screening op drugs- of alcoholmisbruik
• Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie of klinisch significante afwijking in stollingsparameters bij inschrijving
• Actieve infectie die systemische antivirale of antimicrobiële therapie vereist en die niet zal worden voltooid vóór inschrijving
• Bekende geschiedenis van of positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C of chronische hepatitis B
• Maligniteit binnen 5 jaar, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de cervix dat met succes is behandeld
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel, biologisch middel of apparaat binnen één maand na inschrijving, of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is
• Niet bereid om te voldoen aan de vereisten voor anticonceptie en levensstijl (dieet/beweging).

• Gebruik van een van de volgende:

  • Gebruik van metreleptine in de laatste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Antidiabetica, lipidenverlagende of atypische antipsychotica, tenzij op een stabiele dosis gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Insuline tenzij op een stabiel dagelijks insulinedosisregime (+/- 20%) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Gebruik van nicotinezuur of derivaten in de laatste 4 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Systemische corticosteroïden of anabole steroïden binnen 6 weken voorafgaand aan inschrijving, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker
  • Antihypertensiva tenzij op een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Tamoxifen, oestrogenen of progestagenen, tenzij op een stabiele dosis gedurende ten minste 4 maanden voorafgaand aan inschrijving en de dosis en het regime zullen naar verwachting constant blijven tijdens de studie
  • Orale anticoagulantia tenzij op een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving en regelmatige klinische monitoring wordt uitgevoerd
  • Eerdere blootstelling aan ISIS 304801
  • Geneesmiddelen tegen obesitas [bijv. de combinatie van fentermine en topiramaat met verlengde afgifte (Osymia, orlistat (Xenical), liraglutide [rDNA-oorsprong] injectie (Saxenda) en lorcaserin (Belvig), fentermine, amfetaminen, kruidenpreparaten] binnen 12 weken voorafgaand te screenen
  • Alle andere medicatie, tenzij stabiel ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Bloeddonatie van 50 tot 499 ml binnen 30 dagen of van >499 ml binnen 60 dagen
• Andere aandoeningen hebben die, naar de mening van de onderzoeker of de sponsor, de patiënt ongeschikt zouden maken voor opname, of die de deelname van de patiënt aan of het voltooien van het onderzoek zouden kunnen belemmeren