Effektivitet, sikkerhet og tolerabilitet av ISIS 304801 hos personer med delvis lipodystrofi med en åpen forlengelse

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Alder over eller lik 18 år ved innmelding (tidspunktet for informert samtykke, uke -1)
• Fastende triglyseridnivåer (TG) større enn eller lik 500 mg/dL (større enn eller lik 5,7 mmol/L) ved påmelding. Hvis den fastende TG-verdien er <500 mg/dL (<5,7 mmol/L), men større enn eller lik 350 mg/dL (større enn eller lik 4,0 mmol/L), kan opptil to ekstra tester utføres for å kvalifisere, og et enkelt nivå større enn eller lik 500 mg/dL vil tillate påmelding.

ELLER

• Fastende TG-nivåer større enn eller lik 200 mg/DL (2,6 mmol/L) med hemoglobin A1C over 7 %.
• Villig til å opprettholde sitt vanlige fysiske aktivitetsnivå og å følge en diett moderat i karbohydrater og fett med fokus på komplekse karbohydrater og erstatte mettet fett med umettet fett

• Klinisk diagnose av lipodystrofi basert på mangel på subkutant kroppsfett på en delvis måte vurdert ved fysisk undersøkelse, og lav hudfoldtykkelse i fremre lår ved skyvelæremåling: menn (mindre enn eller lik 10 mm) og kvinner (mindre enn eller lik 22 mm) , pluss ett av følgende:

  • Genetisk diagnose av familiær PL (f.eks. mutasjoner i LMNA-, PPARG-, AKT2- eller PLIN1-gener) ELLER

    • Familiehistorie med familiær PL eller unormal og lignende fettfordeling pluss 1 mindre kriterium (nedenfor), ELLER
    • 2 mindre kriterier (nedenfor) i fravær av genetisk diagnose av familiehistorie
    • MINDRE Kriterier
    • Diabetes mellitus med behov for høye doser insulin, f.eks. som krever mer enn eller lik 200 E/dag, større enn eller lik 2 E/kg/dag, eller som for tiden tar U-500 insulin
    • Tilstedeværelse av acanthosis nigricans ved fysisk undersøkelse
    • Anamnese med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) eller PCOS-lignende symptomer (hirsutisme, oligomenoré og/eller polycystiske eggstokker)
    • Historie med pankreatitt assosiert med hypertriglyseridemi
    • Bevis på ikke-alkoholisk fettleversykdom: Hepatomegali og/eller forhøyede transaminaser i fravær av en kjent årsak til leversykdom eller radiografisk bevis på leversteatose (f.eks. på ultralyd eller CT)

• Oppfyll ett av følgende:

  • Kvinner: Ikke-gravide og ikke-ammende; kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi), postmenopausal (definert som 12 måneder med spontan amenoré hos kvinner >55 år eller, hos kvinner under eller lik 55 år, 12 måneder av spontan amenoré uten en alternativ medisinsk årsak og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausalt område for det involverte laboratoriet), abstinent, eller hvis han er engasjert i seksuelle relasjoner av fertil alder, bruker pasienten en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for signere skjemaet for informert samtykke inntil minst 13 uker etter siste dose av studielegemiddeladministrasjonen.
  • Menn: Kirurgisk sterile, avholdende, eller hvis han er engasjert i seksuelle forhold med en kvinne i fertil alder, bruker pasienten en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til minst 13 uker etter siste dose av studiemedikamentet. .

Merk: Avholdenhet er bare en effektiv prevensjonsmetode når dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder), erklæring om avholdenhet i løpet av en prøveperiode og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• En diagnose av generalisert lipodystrofi
• Nåværende eller historie med autoimmune sykdommer (selv med en diagnose av PL) med mindre godkjent av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor
• Akutt pankreatitt innen 4 uker etter påmelding
• Anamnese innen 6 måneder etter registrering av akutt eller ustabil hjerteiskemi (hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom, nyoppstått angina), hjerneslag, forbigående iskemisk anfall eller ustabil kongestiv hjertesvikt som krever endring i medisinering
• Større operasjon innen 3 måneder etter påmelding
• Anamnese med hjertesvikt med New York Heart Association funksjonell klassifisering (NYHA) høyere enn klasse II
• Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk [BP] >160/100 mm Hg)

• Enhver av følgende laboratorieverdier ved påmelding:

  • Kardialt troponin T > øvre normalgrense (ULN)
  • Målt eller estimert (ved triglyserider > 400 mg/dL) LDL-C >130 mg/dL ved maksimal tolerert statinbehandling
  • Hemoglobin HbA1c større enn eller lik 9,5 %

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin >ULN
    • Alanintransaminase (ALT) >3,0 x ULN. Høyere nivåer vil bli tillatt etter en sikkerhetsgjennomgang av en hepatolog, som ikke inkluderer bevis på skrumplever.
    • Aspartataminotransferase ((AST) >3,0 x ULN. Høyere nivåer vil bli tillatt etter en sikkerhetsgjennomgang av en hepatolog, som ikke inkluderer bevis på skrumplever.

  • Nyre:

    • Vedvarende positiv (2 av 3 tester større enn eller lik spor positive) for blod på urinpeilepinne. Ved positiv test kan kvalifikasjonen bekreftes med urinmikroskopi som viser mindre enn eller lik 5 røde blodceller per høyeffektfelt (urin vil bli screenet ved innleggelse og gjentatt hvis unormalt). Hvis antallet røde blodlegemer (RBC) er høyt, vil alle anstrengelser bli gjort for å finne ut om kilden er nyre eller godartet, for eksempel fra menstruasjonsblødning. Hvis tilstedeværelsen av RBC er bestemt å være fra en ikke-renal kilde, vil PI ta beslutningen om å fortsette med protokolltesting og/eller randomisering.
    • To av tre påfølgende tester større enn eller lik 1+ for protein på urinpeilepinne. I tilfelle av en positiv test kan kvalifisering bekreftes av enten et punkturinalbumin til kreatinin-forhold <1000mg/g eller en kvantitativ total urinalbuminmåling på < 1g/24 timer (urin vil bli screenet ved innleggelse og gjentatt hvis unormal)
    • Estimert kreatininclearance beregnet i henhold til formelen for Cockcroft og Gault <60 ml/min.
  • Blodplateantall under 140 000 K/uL
  • Klinisk signifikante (som bestemt av etterforskeren eller sponsoren) abnormiteter ved laboratorieundersøkelser som vil øke risikoen for pasienten eller forstyrre dataintegriteten
• Ukontrollert hypotyreose (unormale skjoldbruskfunksjonstester bør godkjennes av etterforskeren)
• Anamnese innen 6 måneder etter påmelding av screening av narkotika- eller alkoholmisbruk
• Anamnese med blødende diatese eller koagulopati eller klinisk signifikant abnormitet i koagulasjonsparametere ved påmelding
• Aktiv infeksjon som krever systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som ikke vil bli fullført før påmelding
• Kjent historie med eller positiv test for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt C eller kronisk hepatitt B
• Malignitet innen 5 år, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen som er vellykket behandlet
• Behandling med et annet undersøkelsesmiddel, biologisk middel eller enhet innen én måned etter registrering, eller 5 halveringstider av undersøkelsesmiddel, avhengig av hva som er lengst
• Uvillig til å overholde prevensjons- og livsstilskrav (kosthold/trening).

• Bruk av noen av følgende:

  • Bruk av metreleptin de siste 3 månedene før påmelding
  • Antidiabetika, lipidsenkende eller atypiske antipsykotiske medisiner, med mindre på en stabil dose i minst 3 måneder før påmelding
  • Insulin med mindre på et stabilt daglig insulindoseregime (+/- 20 %) i minst 4 uker før registrering
  • Bruk av nikotinsyre eller derivater innen de siste 4 ukene før påmelding
  • Systemiske kortikosteroider eller anabole steroider innen 6 uker før registrering med mindre godkjent av etterforskeren
  • Antihypertensiv medisin med mindre på en stabil dose i minst 4 uker før påmelding
  • Tamoxifen, østrogener eller progestiner med mindre på en stabil dose i minst 4 måneder før registrering og dose og regime forventes å forbli konstant gjennom hele studien
  • Orale antikoagulantia med mindre på en stabil dose i minst 4 uker før registrering og regelmessig klinisk overvåking utføres
  • Tidligere eksponering for ISIS 304801
  • Legemidler mot fedme [f.eks. kombinasjonen av fentermin og topiramat med forlenget frigivelse (Osymia, orlistat (Xenical), liraglutid [rDNA-opprinnelse] injeksjon (Saxenda) og lorcaserin (Belvig), fentermin, amfetamin, urtepreparater før 12 uker] til screening
  • Enhver annen medisin med mindre stabil minst 4 uker før registrering (sporadiske eller periodiske bruk av reseptfrie medisiner vil bli tillatt etter etterforskerens skjønn)
• Bloddonasjon på 50 til 499 ml innen 30 dager eller på >499 ml innen 60 dager
• Har andre forhold som etter etterforskerens eller sponsorens mening vil gjøre pasienten uegnet for inkludering, eller som kan forstyrre pasienten som deltar i eller fullfører studien