Effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet af ISIS 304801 hos mennesker med delvis lipodystrofi med en Open-Label forlængelse

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Alder over eller lig med 18 år ved indskrivning (tidspunktet for informeret samtykke, uge ​​-1)
• Fastende triglyceridniveauer (TG) større end eller lig med 500 mg/dL (større end eller lig med 5,7 mmol/L) ved tilmelding. Hvis den fastende TG-værdi er <500 mg/dL (<5,7 mmol/L), men større end eller lig med 350 mg/dL (større end eller lig med 4,0 mmol/L), kan der udføres op til to yderligere tests for at kvalificere sig, og et enkelt niveau større end eller lig med 500 mg/dL vil tillade tilmelding.

ELLER

• Fastende TG-niveauer større end eller lig med 200 mg/DL (2,6 mmol/L) med en hæmoglobin A1C over 7 %.
• Villige til at opretholde deres sædvanlige fysiske aktivitetsniveau og følge en kost moderat i kulhydrater og fedtstoffer med fokus på komplekse kulhydrater og erstatte mættet med umættet fedt

• Klinisk diagnose af lipodystrofi baseret på mangel på subkutant kropsfedt på en delvis måde vurderet ved fysisk undersøgelse, og lav hudfoldtykkelse i forreste lår ved skydelæremåling: mænd (mindre end eller lig med 10 mm) og kvinder (mindre end eller lig med 22 mm) plus en af ​​følgende:

  • Genetisk diagnose af familiær PL (f.eks. mutationer i LMNA-, PPARG-, AKT2- eller PLIN1-gener) ELLER

    • Familiehistorie med familiær PL eller unormal og lignende fedtfordeling plus 1 mindre kriterium (nedenfor), ELLER
    • 2 mindre kriterier (nedenfor) i mangel af genetisk diagnose af familiehistorie
    • MINDRE Kriterier
    • Diabetes mellitus med behov for høje doser af insulin, f.eks. kræver større end eller lig med 200 U/dag, større end eller lig med 2 U/kg/dag, eller i øjeblikket tager U-500 insulin
    • Tilstedeværelse af acanthosis nigricans ved fysisk undersøgelse
    • Anamnese med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) eller PCOS-lignende symptomer (hirsutisme, oligomenoré og/eller polycystiske ovarier)
    • Anamnese med pancreatitis forbundet med hypertriglyceridæmi
    • Bevis på ikke-alkoholisk fedtleversygdom: Hepatomegali og/eller forhøjede transaminaser i fravær af en kendt årsag til leversygdom eller røntgenologiske tegn på hepatisk steatose (f.eks. på ultralyd eller CT)

• Opfyld et af følgende:

  • Hunner: Ikke-gravide og ikke-ammende; kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi), postmenopausal (defineret som 12 måneders spontan amenoré hos kvinder >55 år eller, hos kvinder under eller lig med 55 år, 12 måneder af spontan amenoré uden en alternativ medicinsk årsag og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for det involverede laboratorium), abstinent, eller hvis patienten er involveret i seksuelle forhold af den fødedygtige alder, bruger patienten en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for underskrive den informerede samtykkeformular indtil mindst 13 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Mænd: Kirurgisk sterile, afholdende, eller hvis de er involveret i seksuelle forhold med en kvinde i den fødedygtige alder, bruger patienten en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil mindst 13 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. .

Bemærk: Afholdenhed er kun en effektiv præventionsmetode, når dette er patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder), erklæring om afholdenhed under forsøgets varighed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• En diagnose af generaliseret lipodystrofi
• Nuværende eller historie med autoimmune sygdomme (selv med en diagnose af PL), medmindre det er godkendt af Investigator og Sponsor Medical Monitor
• Akut pancreatitis inden for 4 uger efter tilmelding
• Anamnese inden for 6 måneder efter indskrivning af akut eller ustabil hjerteiskæmi (myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom, nyopstået angina), slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller ustabil kongestiv hjertesvigt, der kræver en ændring i medicin
• Større operation inden for 3 måneder efter tilmelding
• Anamnese med hjertesvigt med New York Heart Association funktionel klassifikation (NYHA) større end klasse II
• Ukontrolleret hypertension (blodtryk [BP] >160/100 mm Hg)

• Enhver af følgende laboratorieværdier ved tilmelding:

  • Cardiac troponin T > øvre normalgrænse (ULN)
  • Målt eller estimeret (i tilfælde af triglycerider > 400 mg/dL) LDL-C >130 mg/dL ved maksimalt tolereret statinbehandling
  • Hæmoglobin HbA1c større end eller lig med 9,5 %

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin >ULN
    • Alanintransaminase (ALT) >3,0 x ULN. Højere niveauer vil blive tilladt efter en sikkerhedsgennemgang af en hepatolog, der ikke inkluderer tegn på skrumpelever.
    • Aspartataminotransferase ((AST) >3,0 x ULN. Højere niveauer vil blive tilladt efter en sikkerhedsgennemgang af en hepatolog, der ikke inkluderer tegn på skrumpelever.

  • Nyre:

    • Vedvarende positiv (2 ud af 3 tests større end eller lig med spor positive) for blod på urinpinden. I tilfælde af en positiv test kan berettigelsen bekræftes med urinmikroskopi, der viser mindre end eller lig med 5 røde blodlegemer pr. højeffektfelt (urin vil blive screenet ved indlæggelse og gentaget, hvis unormalt). Hvis antallet af røde blodlegemer (RBC) er højt, vil der blive gjort alt for at afgøre, om kilden er renal eller godartet, såsom fra menstruationsblødning. Hvis tilstedeværelsen af ​​RBC bestemmes at være fra en ikke-renal kilde, vil PI træffe beslutningen om at fortsætte med protokoltestning og/eller randomisering.
    • To ud af tre på hinanden følgende tests større end eller lig med 1+ for protein på urinpind. I tilfælde af en positiv test kan berettigelsen bekræftes af enten et pleturinalbumin til kreatinin-forhold <1000mg/g eller en kvantitativ total urinalbuminmåling på < 1g/24 timer (urinen vil blive screenet ved indlæggelsen og gentaget, hvis den er unormal)
    • Estimeret kreatininclearance beregnet i henhold til formlen for Cockcroft og Gault <60 ml/min.
  • Blodpladetal under 140.000 K/uL
  • Klinisk signifikante (som bestemt af investigator eller sponsor) abnormiteter ved laboratorieundersøgelser, der vil øge risikoen for patienten eller forstyrre dataintegriteten
• Ukontrolleret hypothyroidisme (unormal skjoldbruskkirtelfunktionstest skal godkendes af investigator)
• Anamnese inden for 6 måneder efter tilmelding af screening af stof- eller alkoholmisbrug
• Anamnese med blødende diatese eller koagulopati eller klinisk signifikant abnormitet i koagulationsparametre ved indskrivning
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antiviral eller antimikrobiel behandling, som ikke vil blive afsluttet før tilmelding
• Kendt historie med eller positiv test for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis C eller kronisk hepatitis B
• Malignitet inden for 5 år, bortset fra basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet behandlet med succes
• Behandling med et andet forsøgslægemiddel, biologisk middel eller udstyr inden for en måned efter tilmelding eller 5 halveringstider af forsøgsmiddel, alt efter hvad der er længst
• Uvillig til at overholde præventions- og livsstilskrav (kost/motion).

• Brug af en af ​​følgende:

  • Brug af metreleptin inden for de sidste 3 måneder før indskrivning
  • Antidiabetisk, lipidsænkende eller atypisk antipsykotisk medicin, medmindre den er på en stabil dosis i mindst 3 måneder før indskrivning
  • Insulin, medmindre der er en stabil daglig insulindosis (+/- 20 %) i mindst 4 uger før optagelse
  • Brug af nikotinsyre eller derivater inden for de sidste 4 uger før tilmelding
  • Systemiske kortikosteroider eller anabolske steroider inden for 6 uger før tilmelding, medmindre det er godkendt af investigator
  • Antihypertensiv medicin medmindre på en stabil dosis i mindst 4 uger før indskrivning
  • Tamoxifen, østrogener eller progestiner, medmindre de er på en stabil dosis i mindst 4 måneder før optagelse, og dosis og regime forventes at forblive konstant gennem hele undersøgelsen
  • Orale antikoagulantia, medmindre der udføres en stabil dosis i mindst 4 uger før optagelse og regelmæssig klinisk monitorering.
  • Tidligere eksponering for ISIS 304801
  • Lægemidler mod fedme [f.eks. kombinationen af ​​phentermin og topiramat med forlænget frigivelse (Osymia, orlistat (Xenical), liraglutid [rDNA-oprindelse] injektion (Saxenda) og lorcaserin (Belvig), phentermin, amfetaminer, urtepræparater før 12 uger] til screening
  • Enhver anden medicin, medmindre den er stabil mindst 4 uger før tilmelding (lejlighedsvis eller intermitterende brug af håndkøbsmedicin vil være tilladt efter efterforskerens skøn)
• Bloddonation på 50 til 499 ml inden for 30 dage eller på >499 ml inden for 60 dage
• Har andre tilstande, som efter investigatorens eller sponsorens mening ville gøre patienten uegnet til inklusion eller kunne forstyrre patientens deltagelse i eller fuldførelse af undersøgelsen