非盲検延長を受けた部分リポジストロフィー患者における ISIS 304801 の有効性、安全性、忍容性

• 包含基準:
• 登録時の年齢が18歳以上（インフォームドコンセントの時点、週-1）
• -登録時の空腹時トリグリセリド（TG）レベルが500 mg/dL以上（5.7 mmol/L以上）。 空腹時 TG 値が 500 mg/dL (<5.7 mmol/L) 未満であるが、350 mg/dL 以上 (4.0 mmol/L 以上) の場合は、次の目的で最大 2 つの追加検査を実行できます。資格があり、500 mg/dL 以上の単一レベルで登録が許可されます。

また

• 空腹時 TG レベルが 200 mg/DL (2.6 mmol/L) 以上で、ヘモグロビン A1C が 7% 以上。
• 通常の身体活動レベルを維持し、複合炭水化物に重点を置き、飽和脂肪を不飽和脂肪に置き換えて、炭水化物と脂肪を適度に含む食事に従う意欲がある

• 身体検査によって部分的に評価される皮下体脂肪の欠乏、およびノギス測定による前大腿部の皮下脂肪の厚さの低下に基づくリポジストロフィーの臨床診断: 男性 (10mm 以下) および女性 (22mm 以下)に加えて、次のいずれか 1 つを追加します。

  • 家族性PLの遺伝子診断（例、LMNA、PPARG、AKT2、またはPLIN1遺伝子の変異）または

    • 家族性PLの家族歴、または異常または類似の脂肪分布に加えて1つのマイナー基準（下記）、または
    • 家族歴の遺伝子診断がない場合の 2 つの小さな基準 (下記)
    • マイナー基準
    • 高用量のインスリンを必要とする糖尿病（例：200U/日以上、2U/kg/日以上を必要とする、または現在U-500インスリンを服用している）
    • 身体検査における黒色表皮症の存在
    • 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）またはPCOSに似た症状（多毛症、稀発月経、および/または多嚢胞性卵巣）の病歴
    • 高トリグリセリド血症を伴う膵炎の既往
    • 非アルコール性脂肪肝疾患の証拠：肝疾患の既知の原因がない場合の肝腫大および/またはトランスアミナーゼの上昇、または脂肪肝のX線写真による証拠（超音波またはCTなど）

• 次のいずれかを満たします。

  • 女性: 非妊娠および非授乳。外科的無菌（例、卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）、閉経後（55歳以上の女性の場合は12か月の自然発生的無月経、または55歳以下の女性の場合は12か月の自然無月経と定義される）別の医学的原因のない自然発生的無月経であり、卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが関与する検査室の閉経後の範囲にある）、禁欲している、または妊娠の可能性のある性的関係を行っている場合、患者は出産時から許容可能な避妊方法を使用している。 -治験薬投与の最後の投与後少なくとも13週間までインフォームドコンセントフォームに署名すること。
  • 男性：外科的に不妊手術を受けている、禁欲している、または妊娠の可能性のある女性と性的関係を結んでいる場合、患者はインフォームドコンセントフォームに署名した時から治験薬の最後の投与後少なくとも13週間まで許容可能な避妊法を利用している。 。

注: 禁欲は、それが患者の好みの通常のライフスタイルである場合にのみ、効果的な避妊方法となります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）、試験期間中の禁欲の宣言および中止は、許容される避妊方法ではありません。

除外基準:

• 全身性リポジストロフィーの診断
• 治験責任医師およびスポンサーのメディカルモニターの承認がない限り、自己免疫疾患の現在または病歴（PLと診断されている場合でも）
• 登録後4週間以内の急性膵炎
• -登録後6か月以内の急性または不安定な心虚血（心筋梗塞、急性冠症候群、新規発症狭心症）、脳卒中、一過性虚血発作、または薬剤の変更を必要とする不安定なうっ血性心不全の病歴
• 登録後3か月以内に大きな手術を受けた場合
• ニューヨーク心臓協会の機能分類（NYHA）がクラスII以上の心不全の病歴
• コントロールされていない高血圧（血圧[BP] >160/100 mm Hg）

• 登録時の次の検査値のいずれか:

  • 心筋トロポニン T > 正常値の上限 (ULN)
  • 測定値または推定値（トリグリセリド > 400 mg/dL の場合） 最大耐量スタチン療法で LDL-C >130 mg/dL
  • ヘモグロビン HbA1c 9.5% 以上

  • 肝臓:

    • 総ビリルビン >ULN
    • アラニントランスアミナーゼ (ALT) >3.0 x ULN。 肝硬変の証拠がないことを含め、肝臓専門医による安全性審査の後に、より高いレベルが許可されます。
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ((AST) >3.0 x ULN。 肝硬変の証拠がないことを含め、肝臓専門医による安全性審査の後に、より高いレベルが許可されます。

  • 腎臓:

    • 尿計棒上の血液について持続的に陽性（3 つの検査のうち 2 つが微量陽性以上）。 検査陽性の場合は、尿顕微鏡検査で高倍率視野あたり赤血球数が 5 以下であることが示されることで適格性が確認されます (尿は入院時にスクリーニングされ、異常があれば再度検査されます)。 赤血球数（RBC）が高い場合は、その原因が腎臓によるものなのか、月経出血などによる良性のものなのかを判断するためにあらゆる努力が払われます。 RBC の存在が非腎臓起源であると判断された場合、PI はプロトコール検査および/またはランダム化を続行する決定を下します。
    • 連続した 3 回のテストのうち 2 回は、尿ゲージのタンパク質が 1+ 以上でした。 検査陽性の場合、適格性はスポット尿アルブミン対クレアチニン比<1000mg/g、または定量的総尿アルブミン測定値<1g/24時間のいずれかによって確認されます（尿は入院時にスクリーニングされ、異常があれば再度検査されます）。
    • Cockcroft と Gault の式に従って計算された推定クレアチニン クリアランス <60 mL/min
  • 血小板数が140,000K/uL未満
  • 患者に対するリスクを増大させる、またはデータの完全性を妨げる臨床検査での臨床的に重大な（治験責任医師または治験依頼者が判断した）異常
• 制御されていない甲状腺機能低下症（異常な甲状腺機能検査は治験責任医師の承認が必要です）
• 登録後6か月以内の薬物またはアルコール乱用のスクリーニング歴
• -出血性素因または凝固障害の病歴、または登録時の凝固パラメータの臨床的に重大な異常
• 全身性の抗ウイルス療法または抗菌療法を必要とする活動性感染症で、登録前に完了しない
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、C型肝炎、または慢性B型肝炎の既知の既往歴または検査陽性
• 5年以内の悪性腫瘍（治療が成功した皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌または子宮頸部上皮内癌を除く）
• -登録後1か月以内の別の治験薬、生物学的製剤、または機器による治療、または治験薬の5半減期のいずれか長い方
• 避妊やライフスタイル（食事/運動）の要件に従うことに消極的

• 次のいずれかの使用:

  • 登録前の過去3か月以内のメトレレプチンの使用
  • 抗糖尿病薬、脂質低下薬、または非定型抗精神病薬（登録前少なくとも 3 か月間安定した用量を服用している場合を除く）
  • 登録前の少なくとも 4 週間、安定した毎日のインスリン用量レジメン (+/- 20 %) を行っていない限り、インスリン
  • 登録前4週間以内のニコチン酸またはニコチン酸誘導体の使用
  • -治験責任医師の承認がない限り、登録前6週間以内の全身性コルチコステロイドまたはアナボリックステロイド
  • 降圧薬は、登録前の少なくとも4週間安定した用量を投与していない場合に限ります。
  • タモキシフェン、エストロゲンまたはプロゲスチンは、登録前の少なくとも4か月間安定した用量を使用しない限り、用量とレジメンは研究全体を通じて一定に維持されることが予想されます
  • 経口抗凝固薬は、登録前の少なくとも 4 週間安定した用量で投与され、定期的な臨床モニタリングが実施される場合を除きます。
  • ISIS 304801への以前の曝露
  • 抗肥満薬[例、フェンテルミンと徐放性トピラメートの組み合わせ（オシミア、オルリスタット（ゼニカル）、リラグルチド[rDNA起源]注射液（サクセンダ）およびロルカセリン（ベルヴィグ）、フェンテルミン、アンフェタミン、ハーブ製剤）] 前12週間以内上映会へ
  • 登録の少なくとも 4 週間前に安定していない限り、その他の薬剤 (市販薬の時折または断続的な使用は治験責任医師の裁量で許可されます)
• 30日以内に50～499mLの献血、または60日以内に499mL以上の献血
• -治験責任医師または治験依頼者が患者を参加に不適当と判断する、または患者が治験に参加または完了するのを妨げる可能性があると判断したその他の症状を有している。