Efficacité, innocuité et tolérabilité d'ISIS 304801 chez les personnes atteintes de lipodystrophie partielle avec une extension en ouvert

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Âge supérieur ou égal à 18 ans à l'inscription (moment du consentement éclairé, semaine -1)
• Taux de triglycérides (TG) à jeun supérieurs ou égaux à 500 mg/dL (supérieurs ou égaux à 5,7 mmol/L) au moment de l'inscription. Si la valeur de TG à jeun est < 500 mg/dL (< 5,7 mmol/L) mais supérieure ou égale à 350 mg/dL (supérieure ou égale à 4,0 mmol/L), jusqu'à deux tests supplémentaires peuvent être effectués afin de se qualifier, et un niveau unique supérieur ou égal à 500 mg/dL permettra l'inscription.

OU

• Taux de TG à jeun supérieurs ou égaux à 200 mg/DL (2,6 mmol/L) avec une hémoglobine A1C supérieure à 7 %.
• Désireux de maintenir leur niveau d'activité physique habituel et de suivre un régime modéré en glucides et en lipides en mettant l'accent sur les glucides complexes et en remplaçant les graisses saturées par des graisses insaturées

• Diagnostic clinique de lipodystrophie basé sur une déficience en graisse corporelle sous-cutanée de manière partielle évaluée par un examen physique et une faible épaisseur du pli cutané à l'avant de la cuisse par une mesure au pied à coulisse : hommes (inférieur ou égal à 10 mm) et femmes (inférieur ou égal à 22 mm) , plus l'un des éléments suivants :

  • Diagnostic génétique de la PL familiale (par exemple, mutations des gènes LMNA, PPARG, AKT2 ou PLIN1) OU

    • Antécédents familiaux de PL familial ou distribution anormale et similaire des graisses plus 1 critère mineur (ci-dessous), OU
    • 2 critères mineurs (ci-dessous) en l'absence de diagnostic génétique d'antécédents familiaux
    • Critères MINEURS
    • Diabète sucré avec besoin de fortes doses d'insuline, par exemple, nécessitant une dose supérieure ou égale à 200 U/jour, supérieure ou égale à 2 U/kg/jour, ou prenant actuellement de l'insuline U-500
    • Présence d'acanthosis nigricans à l'examen physique
    • Antécédents de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ou de symptômes de type SOPK (hirsutisme, oligoménorrhée et/ou ovaires polykystiques)
    • Antécédents de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie
    • Preuve de stéatose hépatique non alcoolique : hépatomégalie et/ou élévation des transaminases en l'absence de cause connue de maladie du foie ou preuve radiographique de stéatose hépatique (par exemple, à l'échographie ou à la tomodensitométrie)

• Satisfaire l'une des conditions suivantes :

  • Femelles : Non gestantes et non allaitantes ; chirurgicalement stérile (p. ex., occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale), post-ménopause (définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée chez les femmes de plus de 55 ans ou, chez les femmes de moins de 55 ans, 12 mois de aménorrhée spontanée sans cause médicale alternative et taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour le laboratoire concerné), abstinent, ou si elle est engagée dans des relations sexuelles en âge de procréer, la patiente utilise une méthode contraceptive acceptable à partir du moment de la signer le formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 13 semaines après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude.
  • Hommes : stériles chirurgicalement, abstinents ou s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer, le patient utilise une méthode contraceptive acceptable à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 13 semaines après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude .

Remarque : L'abstinence n'est une méthode efficace de contraception que lorsqu'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pour la durée d'un essai et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Un diagnostic de lipodystrophie généralisée
• Maladies auto-immunes actuelles ou historiques (même avec un diagnostic de PL) sauf approbation par l'investigateur et le moniteur médical du sponsor
• Pancréatite aiguë dans les 4 semaines suivant l'inscription
• Antécédents dans les 6 mois suivant l'inscription d'ischémie cardiaque aiguë ou instable (infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigu, angor d'apparition récente), accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou insuffisance cardiaque congestive instable nécessitant un changement de médicament
• Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant l'inscription
• Antécédents d'insuffisance cardiaque avec classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) supérieure à la classe II
• Hypertension non contrôlée (pression artérielle [TA] > 160/100 mm Hg)

• L'une des valeurs de laboratoire suivantes à l'inscription :

  • Troponine T cardiaque > limite supérieure de la normale (LSN)
  • Mesuré ou estimé (en cas de triglycérides > 400 mg/dL) LDL-C > 130 mg/dL sous traitement par statine maximal toléré
  • Hémoglobine HbA1c supérieure ou égale à 9,5 %

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale > LSN
    • Alanine transaminase (ALT) > 3,0 x LSN. Des niveaux plus élevés seront autorisés après un examen de sécurité par un hépatologue, qui ne comprend aucune preuve de cirrhose.
    • Aspartate aminotransférase ((AST)> 3,0 x LSN. Des niveaux plus élevés seront autorisés après un examen de sécurité par un hépatologue, qui ne comprend aucune preuve de cirrhose.

  • Rénal:

    • Positif persistant (2 tests sur 3 supérieurs ou égaux à trace positif) pour le sang sur la bandelette urinaire. En cas de test positif, l'éligibilité peut être confirmée par une microscopie urinaire montrant un nombre inférieur ou égal à 5 ​​globules rouges par champ de puissance élevée (l'urine sera analysée à l'admission et répétée si anormale). Si le nombre de globules rouges (RBC) est élevé, tous les efforts seront faits pour déterminer si la source est rénale ou bénigne, comme un saignement menstruel. S'il est déterminé que la présence de globules rouges provient d'une source non rénale, l'IP prendra la décision de procéder au test du protocole et/ou à la randomisation.
    • Deux tests consécutifs sur trois supérieurs ou égaux à 1+ pour les protéines sur la bandelette urinaire. En cas de test positif, l'éligibilité peut être confirmée soit par un rapport ponctuel d'albumine urinaire sur créatinine <1 000 mg/g, soit par une mesure quantitative de l'albumine urinaire totale < 1 g/24 h (l'urine sera analysée à l'admission et répétée si anormale)
    • Clairance estimée de la créatinine calculée selon la formule de Cockcroft et Gault <60 mL/min
  • Numération plaquettaire inférieure à 140 000 K/uL
  • Anomalies cliniquement significatives (telles que déterminées par l'investigateur ou le promoteur) lors d'un examen de laboratoire qui augmenteront le risque pour le patient ou interféreront avec l'intégrité des données
• Hypothyroïdie non contrôlée (les tests anormaux de la fonction thyroïdienne doivent être approuvés par l'investigateur)
• Antécédents dans les 6 mois suivant l'inscription au dépistage de l'abus de drogues ou d'alcool
• Antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie ou anomalie cliniquement significative des paramètres de coagulation à l'inscription
• Infection active nécessitant un traitement antiviral ou antimicrobien systémique qui ne sera pas terminé avant l'inscription
• Antécédents connus ou tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite C ou l'hépatite B chronique
• Malignité dans les 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été traité avec succès
• Traitement avec un autre médicament expérimental, agent biologique ou dispositif dans le mois suivant l'inscription, ou 5 demi-vies d'agent expérimental, selon la plus longue des deux
• Refus de se conformer aux exigences en matière de contraception et de style de vie (régime/exercice)

• Utilisation de l'un des éléments suivants :

  • Utilisation de métréleptine au cours des 3 derniers mois précédant l'inscription
  • Médicaments antidiabétiques, hypolipémiants ou antipsychotiques atypiques, sauf à dose stable pendant au moins 3 mois avant l'inscription
  • Insuline sauf si un schéma posologique quotidien stable d'insuline (+/- 20 %) pendant au moins 4 semaines avant l'inscription
  • Utilisation d'acide nicotinique ou de dérivés au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription
  • Corticostéroïdes systémiques ou stéroïdes anabolisants dans les 6 semaines précédant l'inscription, sauf approbation par l'investigateur
  • Médicament antihypertenseur sauf sur une dose stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription
  • Tamoxifène, œstrogènes ou progestatifs à moins d'une dose stable pendant au moins 4 mois avant l'inscription et la dose et le régime devraient rester constants tout au long de l'étude
  • Anticoagulants oraux, sauf à dose stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et une surveillance clinique régulière est effectuée
  • Exposition antérieure à ISIS 304801
  • Médicaments anti-obésité [par exemple, l'association de phentermine et de topiramate à libération prolongée (Osymia, orlistat (Xenical), injection de liraglutide [origine ADNr] (Saxenda) et lorcaserine (Belvig), phentermine, amphétamines, préparations à base de plantes] dans les 12 semaines précédant au dépistage
  • Tout autre médicament à moins qu'il ne soit stable au moins 4 semaines avant l'inscription (l'utilisation occasionnelle ou intermittente de médicaments en vente libre sera autorisée à la discrétion de l'investigateur)
• Don de sang de 50 à 499 ml en 30 jours ou > 499 ml en 60 jours
• Avoir toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du commanditaire, rendrait le patient inapte à l'inclusion, ou pourrait interférer avec la participation ou la fin de l'étude