- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02639286
Efficacia, sicurezza e tollerabilità di ISIS 304801 nelle persone con lipodistrofia parziale con un'estensione in aperto
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di ISIS 304801 in pazienti con lipodistrofia parziale con un'estensione in aperto
Sfondo:
La lipodistrofia parziale è una carenza di grasso corporeo in alcune parti del corpo (di solito le braccia e le gambe). Le persone con lipodistrofia parziale spesso hanno livelli elevati di trigliceridi (grassi) nel sangue, insulino-resistenza, diabete e altri problemi. I ricercatori pensano che il nuovo farmaco ISIS 304801 possa aiutare a trattare i problemi di salute causati dalla lipodistrofia parziale.
Obbiettivo:
Per vedere se ISIS 304801 migliorerà il grasso nel sangue (livelli di trigliceridi), il diabete e le malattie del fegato e ridurrà alcuni rischi di malattie cardiache causate dalla lipodistrofia parziale.
Eleggibilità:
Adulti di almeno 18 anni con lipodistrofia parziale.
Progetto:
I partecipanti saranno selezionati durante un soggiorno di 1 settimana presso NIH. Loro avranno:
Esami del sangue e delle urine
Esame fisico.
Assegnazione per ottenere il farmaco oggetto dello studio o il placebo.
Istruzioni su come iniettare il farmaco.
Misure del corpo.
Test del cuore.
I partecipanti si faranno iniezioni del farmaco o del placebo una volta alla settimana a casa. Alcuni possono testare la glicemia con le punture delle dita. Avranno telefonate mensili e visite infermieristiche per eseguire esami del sangue.
Dopo 4 mesi, i partecipanti possono continuare lo studio per 1 anno. Tutti i partecipanti riceveranno il farmaco in studio.
I partecipanti avranno visite di studio presso NIH ogni 4 mesi. Questi possono includere:
Misurazione della sensibilità all'insulina: L'insulina e lo zucchero saranno infusi attraverso 2 linee endovenose (IV) nelle braccia. Verrà prelevato il sangue.
Metabolismo degli zuccheri e dei grassi misurato mediante infusioni endovenose ed esami del sangue.
Speciale scansione a raggi X per misurare il grasso corporeo.
Farina liquida poi sangue raccolto dal catetere IV nel braccio.
Scansioni di immagini a risonanza magnetica.
Ecografia del collo.
Questionari.
Biopsia epatica (opzionale)
Iniezione di eparina (un anticoagulante) prima di un esame del sangue.
Dopo aver terminato il farmaco, i partecipanti avranno 1 visita infermiere e 1 visita al NIH.
...
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sfondo:
La lipodistrofia è una malattia rara caratterizzata da deficit di massa adiposa, caratterizzata da grave ipertrigliceridemia, insulino-resistenza, diabete mellito, steatosi epatica, pancreatite acuta ed eventi cardiovascolari precoci. L'apolipoproteina C-III (apoC-III) regola il metabolismo dei trigliceridi e i livelli di apoC-III sono fortemente correlati ai trigliceridi sierici in una varietà di popolazioni di pazienti. I pazienti con livelli geneticamente bassi di apoC-III hanno trigliceridi più bassi e una riduzione delle malattie cardiovascolari, mentre gli individui con livelli geneticamente elevati di apoC-III hanno trigliceridi più alti e un aumento della steatosi epatica non alcolica e dell'insulino-resistenza. La riduzione farmacologica di apoC-III mediante oligonucleotidi antisenso (ASO) riduce i trigliceridi di circa il 60-70% in una popolazione di pazienti testata.
Scopo:
Lo scopo di questo studio è determinare se la riduzione di apoC-III utilizzando un ASO per apoC-III (ISIS 304801) ridurrà i trigliceridi e migliorerà la resistenza all'insulina, il diabete e la steatosi epatica nei pazienti con lipodistrofia.
L'ipotesi principale da verificare è:
ISIS 304801 ridurrà i trigliceridi sierici a digiuno log10.
Le ipotesi secondarie e terziarie da verificare sono:
- ISIS 304801 migliorerà il metabolismo del glucosio migliorando la resistenza all'insulina.
- ISIS 304801 ridurrà la steatosi epatica.
- ISIS 304801 migliorerà i marcatori di rischio cardiovascolare.
Esploreremo anche il meccanismo d'azione dell'apoC-III ASO studiando l'attività della lipoproteina lipasi e la distribuzione delle particelle lipoproteiche.
Metodi:
Questo studio arruolerà fino a 20 pazienti con lipodistrofia parziale con un obiettivo di 10 completatori dello studio. Lo studio sarà condotto in due fasi. Il primo è un progetto di 16 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I soggetti saranno trattati con ISIS 304801 a una dose target di 300 mg a settimana o placebo. Dopo questa fase, tutti i soggetti entreranno in un'estensione in aperto di 12 mesi in cui riceveranno il farmaco attivo. I pazienti che riscontrano benefici (abbassamento dei trigliceridi maggiore o uguale al 50%) possono ricevere ulteriori 12 mesi di farmaco in aperto (fino a 24 mesi, in totale). La misurazione dell'esito primario (trigliceridi sierici) e degli esiti secondari chiave verrà eseguita al basale prima dell'intervento, dopo 13 settimane (solo esito primario) o 16 settimane (esiti primari e secondari) di farmaco in cieco o placebo e dopo un ulteriore 4 mesi di farmaco attivo in soggetti inizialmente randomizzati al placebo.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
- Età maggiore o uguale a 18 anni al momento dell'arruolamento (tempo del consenso informato, settimana -1)
- Livelli di trigliceridi (TG) a digiuno maggiori o uguali a 500 mg/dL (maggiori o uguali a 5,7 mmol/L) all'arruolamento. Se il valore della triglicerina a digiuno è <500 mg/dL (<5,7 mmol/L) ma maggiore o uguale a 350 mg/dL (maggiore o uguale a 4,0 mmol/L) possono essere eseguiti fino a due test aggiuntivi per qualificarsi e un singolo livello maggiore o uguale a 500 mg/dL consentirà l'arruolamento.
O
- Livelli di trigliceridi a digiuno maggiori o uguali a 200 mg/DL (2,6 mmol/L) con un'emoglobina A1C superiore al 7%.
- Disposto a mantenere il livello abituale di attività fisica e a seguire una dieta moderata in carboidrati e grassi, con particolare attenzione ai carboidrati complessi e alla sostituzione dei grassi saturi con quelli insaturi
Diagnosi clinica di lipodistrofia basata sulla carenza di grasso corporeo sottocutaneo in modo parziale valutata mediante esame obiettivo e basso spessore della plica cutanea nella parte anteriore della coscia mediante misurazione con calibro: uomini (minore o uguale a 10 mm) e donne (minore o uguale a 22 mm) , più uno dei seguenti:
Diagnosi genetica di PL familiare (ad es. mutazioni nei geni LMNA, PPARG, AKT2 o PLIN1) OPPURE
- Storia familiare di PL familiare o distribuzione del grasso anormale e simile più 1 criterio minore (sotto), OR
- 2 criteri minori (sotto) in assenza di diagnosi genetica di storia familiare
- Criteri MINORI
- Diabete mellito con necessità di alte dosi di insulina, p. es., che richiedono una dose maggiore o uguale a 200 U/die, maggiore o uguale a 2 U/kg/die, o che attualmente assumono insulina U-500
- Presenza di acanthosis nigricans all'esame obiettivo
- Storia di sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) o sintomi simili a PCOS (irsutismo, oligomenorrea e/o ovaie policistiche)
- Storia di pancreatite associata a ipertrigliceridemia
- Evidenza di steatosi epatica non alcolica: epatomegalia e/o transaminasi elevate in assenza di una causa nota di malattia epatica o evidenza radiografica di steatosi epatica (ad esempio, su ecografia o TC)
Soddisfare uno dei seguenti:
- Femmine: non gravide e non in allattamento; chirurgicamente sterile (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale), post-menopausa (definita come 12 mesi di amenorrea spontanea nelle donne >55 anni o, nelle donne di età inferiore o uguale a 55 anni, 12 mesi di amenorrea spontanea senza una causa medica alternativa e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale per il laboratorio coinvolto), astinente o se impegnata in rapporti sessuali potenzialmente fertili, la paziente utilizza un metodo contraccettivo accettabile dal momento della firmare il modulo di consenso informato fino ad almeno 13 settimane dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio.
- Maschi: chirurgicamente sterili, astinenti o se impegnati in rapporti sessuali con una donna in età fertile, il paziente utilizza un metodo contraccettivo accettabile dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 13 settimane dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco oggetto dello studio .
Nota: l'astinenza è un metodo efficace di controllo delle nascite solo quando questo è lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori), la dichiarazione di astinenza per la durata di una prova e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- Una diagnosi di lipodistrofia generalizzata
- Attualità o storia di malattie autoimmuni (anche con una diagnosi di PL) salvo approvazione da parte dello sperimentatore e dello sponsor Medical Monitor
- Pancreatite acuta entro 4 settimane dall'arruolamento
- Anamnesi entro 6 mesi dall'arruolamento di ischemia cardiaca acuta o instabile (infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, angina di nuova insorgenza), ictus, attacco ischemico transitorio o insufficienza cardiaca congestizia instabile che richieda una modifica del farmaco
- Chirurgia maggiore entro 3 mesi dall'arruolamento
- Storia di insufficienza cardiaca con classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) superiore alla Classe II
- Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna [BP] >160/100 mm Hg)
Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio al momento dell'arruolamento:
- Troponina cardiaca T > limite superiore della norma (ULN)
- Misurato o stimato (in caso di trigliceridi > 400 mg/dL) LDL-C >130 mg/dL in terapia con statine massimale tollerato
- Emoglobina HbA1c maggiore o uguale al 9,5%
Epatico:
- Bilirubina totale >ULN
- Alanina transaminasi (ALT) > 3,0 x ULN. Livelli più alti saranno consentiti dopo una revisione della sicurezza da parte di un epatologo, che non include prove di cirrosi.
- Aspartato aminotransferasi ((AST) >3,0 x ULN. Livelli più alti saranno consentiti dopo una revisione della sicurezza da parte di un epatologo, che non include prove di cirrosi.
Renale:
- Persistentemente positivo (2 su 3 test maggiore o uguale a traccia positiva) per il sangue sull'asta di misurazione dell'urina. In caso di test positivo, l'idoneità può essere confermata con la microscopia delle urine che mostra un numero di globuli rossi inferiore o uguale a 5 per campo ad alta potenza (l'urina verrà esaminata al momento del ricovero e ripetuta se anormale). Se la conta dei globuli rossi (RBC) è elevata, sarà fatto ogni sforzo per determinare se la fonte è renale o benigna, ad esempio da sanguinamento mestruale. Se si determina che la presenza di RBC proviene da una fonte non renale, il PI prenderà la decisione di procedere con i test del protocollo e/o la randomizzazione.
- Due test consecutivi su tre superiori o uguali a 1+ per le proteine su stick urinario. In caso di test positivo, l'idoneità può essere confermata da un rapporto albumina/creatinina nelle urine spot <1000 mg/g o da una misurazione quantitativa totale dell'albumina nelle urine <1 g/24 ore (l'urina sarà controllata al momento del ricovero e ripetuta se anormale)
- Clearance stimata della creatinina calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault <60 ml/min
- Conta piastrinica inferiore a 140.000 K/uL
- Anomalie clinicamente significative (come determinate dallo sperimentatore o dallo sponsor) all'esame di laboratorio che aumenteranno il rischio per il paziente o interferiranno con l'integrità dei dati
- Ipotiroidismo non controllato (i test di funzionalità tiroidea anormali devono essere approvati dallo sperimentatore)
- Storia entro 6 mesi dall'arruolamento dello screening per abuso di droghe o alcol
- Storia di diatesi emorragica o coagulopatia o anomalia clinicamente significativa nei parametri della coagulazione al momento dell'arruolamento
- Infezione attiva che richiede una terapia antivirale o antimicrobica sistemica che non sarà completata prima dell'arruolamento
- Storia nota o test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite C o epatite cronica B
- Tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice che è stato trattato con successo
- Trattamento con un altro farmaco sperimentale, agente biologico o dispositivo entro un mese dall'arruolamento o 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
- Riluttante a rispettare i requisiti contraccettivi e di stile di vita (dieta/esercizio fisico).
Uso di uno dei seguenti:
- Uso di metreleptina negli ultimi 3 mesi prima dell'arruolamento
- Farmaci antidiabetici, ipolipemizzanti o antipsicotici atipici, a meno che non abbiano assunto una dose stabile per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento
- Insulina a meno che non sia in un regime di dose giornaliera stabile di insulina (+/- 20%) per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento
- Uso di acido nicotinico o derivati nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento
- Corticosteroidi sistemici o steroidi anabolizzanti entro 6 settimane prima dell'arruolamento, salvo approvazione da parte dello sperimentatore
- Farmaci antipertensivi a meno che non siano su una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento
- Tamoxifene, estrogeni o progestinici a meno che non abbiano assunto una dose stabile per almeno 4 mesi prima dell'arruolamento e la dose e il regime dovrebbero rimanere costanti per tutto lo studio
- Anticoagulanti orali a meno che non siano su una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e venga eseguito un monitoraggio clinico regolare
- Precedente esposizione a ISIS 304801
- Farmaci anti-obesità [ad esempio, la combinazione di fentermina e topiramato a rilascio prolungato (Osymia, orlistat (Xenical), liraglutide [origine rDNA] iniezione (Saxenda) e lorcaserina (Belvig), fentermina, anfetamine, preparazioni a base di erbe] entro 12 settimane prima allo screening
- Qualsiasi altro farmaco a meno che non sia stabile almeno 4 settimane prima dell'arruolamento (l'uso occasionale o intermittente di farmaci da banco sarà consentito a discrezione dello sperimentatore)
- Donazione di sangue da 50 a 499 ml entro 30 giorni o >499 ml entro 60 giorni
- Avere altre condizioni che, secondo l'opinione dello Sperimentatore o dello Sponsor, renderebbero il paziente inadatto all'inclusione o potrebbero interferire con la partecipazione o il completamento dello studio da parte del paziente
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Placebo
Placebo somministrato per via sottocutanea (SC)
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Placebo somministrato tramite SC
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Sperimentale: ISIS 304801
300 mg del farmaco in studio somministrato tramite SC
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300 mg di ISIS 304801 somministrato come SC
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Modifica nel registro 10 Trigliceridi a digiuno.
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione dal basale a 16 settimane nel log 10 dei trigliceridi a digiuno
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Basale e 16 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione del tasso di lipolisi (glicerolo)
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione del tasso di lipolisi misurata utilizzando traccianti isotopici stabili (tasso di comparsa del glicerolo) (mg/kgLBM/min)
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Basale e 16 settimane
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Variazione del tasso di lipolisi (palmitato)
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione del tasso di lipolisi misurata utilizzando traccianti isotopici stabili (tasso di comparsa del palmitato) misurata in milligrammi per chilogrammo di massa corporea magra al minuto (mg/kgLBM/min)
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Basale e 16 settimane
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Variazione rispetto al basale del volume epatico
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione rispetto al basale nella steatosi epatica (spettroscopia di risonanza magnetica) (mL)
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Basale e 16 settimane
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Variazione rispetto al basale nella steatosi epatica
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione rispetto al basale nella steatosi epatica tramite spettroscopia di risonanza magnetica
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Basale e 16 settimane
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Cambiamento nell'attività della lipoproteina lipasi
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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L'attività della lipoproteina lipasi nel plasma viene misurata utilizzando campioni di sangue prelevati 10 minuti dopo l'infusione endovenosa di 60 unità/kg di eparina non frazionata.
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Basale e 16 settimane
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Variazione della sensibilità totale all'insulina corporea
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione della sensibilità totale all'insulina corporea utilizzando il clamp euglicemico iperinsulinemico (mg/kgLBM/min)
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Basale e 16 settimane
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Variazione dell'HbA1c
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione dell'emoglobina A1c (HbA1c) (%)
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Basale e 16 settimane
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Variazione del glucosio plasmatico a digiuno
Lasso di tempo: Basale e 16 settimane
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Variazione della glicemia plasmatica a digiuno in mg/dL
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Basale e 16 settimane
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Plasma ISIS 304801 Livello
Lasso di tempo: 16 settimane
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Misurata tramite un'analisi PK plasmatica non compartimentale di ISIS 304801
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16 settimane
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Jorgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med. 2014 Jul 3;371(1):32-41. doi: 10.1056/NEJMoa1308027. Epub 2014 Jun 18.
- Graham MJ, Lee RG, Bell TA 3rd, Fu W, Mullick AE, Alexander VJ, Singleton W, Viney N, Geary R, Su J, Baker BF, Burkey J, Crooke ST, Crooke RM. Antisense oligonucleotide inhibition of apolipoprotein C-III reduces plasma triglycerides in rodents, nonhuman primates, and humans. Circ Res. 2013 May 24;112(11):1479-90. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.300367. Epub 2013 Mar 29.
- Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF, Brisson D, Tremblay K, Singleton W, Geary RS, Hughes SG, Viney NJ, Graham MJ, Crooke RM, Witztum JL, Brunzell JD, Kastelein JJ. Antisense Inhibition of Apolipoprotein C-III in Patients with Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2015 Jul 30;373(5):438-47. doi: 10.1056/NEJMoa1400283.
- Gaudet D, Brisson D, Tremblay K, Alexander VJ, Singleton W, Hughes SG, Geary RS, Baker BF, Graham MJ, Crooke RM, Witztum JL. Targeting APOC3 in the familial chylomicronemia syndrome. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2200-6. doi: 10.1056/NEJMoa1400284.
Collegamenti utili
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Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 160038
- 16-DK-0038 (Altro identificatore: NIH Clinical Center)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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