Efficacia, sicurezza e tollerabilità di ISIS 304801 nelle persone con lipodistrofia parziale con un'estensione in aperto

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Età maggiore o uguale a 18 anni al momento dell'arruolamento (tempo del consenso informato, settimana -1)
• Livelli di trigliceridi (TG) a digiuno maggiori o uguali a 500 mg/dL (maggiori o uguali a 5,7 mmol/L) all'arruolamento. Se il valore della triglicerina a digiuno è <500 mg/dL (<5,7 mmol/L) ma maggiore o uguale a 350 mg/dL (maggiore o uguale a 4,0 mmol/L) possono essere eseguiti fino a due test aggiuntivi per qualificarsi e un singolo livello maggiore o uguale a 500 mg/dL consentirà l'arruolamento.

O

• Livelli di trigliceridi a digiuno maggiori o uguali a 200 mg/DL (2,6 mmol/L) con un'emoglobina A1C superiore al 7%.
• Disposto a mantenere il livello abituale di attività fisica e a seguire una dieta moderata in carboidrati e grassi, con particolare attenzione ai carboidrati complessi e alla sostituzione dei grassi saturi con quelli insaturi

• Diagnosi clinica di lipodistrofia basata sulla carenza di grasso corporeo sottocutaneo in modo parziale valutata mediante esame obiettivo e basso spessore della plica cutanea nella parte anteriore della coscia mediante misurazione con calibro: uomini (minore o uguale a 10 mm) e donne (minore o uguale a 22 mm) , più uno dei seguenti:

  • Diagnosi genetica di PL familiare (ad es. mutazioni nei geni LMNA, PPARG, AKT2 o PLIN1) OPPURE

    • Storia familiare di PL familiare o distribuzione del grasso anormale e simile più 1 criterio minore (sotto), OR
    • 2 criteri minori (sotto) in assenza di diagnosi genetica di storia familiare
    • Criteri MINORI
    • Diabete mellito con necessità di alte dosi di insulina, p. es., che richiedono una dose maggiore o uguale a 200 U/die, maggiore o uguale a 2 U/kg/die, o che attualmente assumono insulina U-500
    • Presenza di acanthosis nigricans all'esame obiettivo
    • Storia di sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) o sintomi simili a PCOS (irsutismo, oligomenorrea e/o ovaie policistiche)
    • Storia di pancreatite associata a ipertrigliceridemia
    • Evidenza di steatosi epatica non alcolica: epatomegalia e/o transaminasi elevate in assenza di una causa nota di malattia epatica o evidenza radiografica di steatosi epatica (ad esempio, su ecografia o TC)

• Soddisfare uno dei seguenti:

  • Femmine: non gravide e non in allattamento; chirurgicamente sterile (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale), post-menopausa (definita come 12 mesi di amenorrea spontanea nelle donne >55 anni o, nelle donne di età inferiore o uguale a 55 anni, 12 mesi di amenorrea spontanea senza una causa medica alternativa e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale per il laboratorio coinvolto), astinente o se impegnata in rapporti sessuali potenzialmente fertili, la paziente utilizza un metodo contraccettivo accettabile dal momento della firmare il modulo di consenso informato fino ad almeno 13 settimane dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio.
  • Maschi: chirurgicamente sterili, astinenti o se impegnati in rapporti sessuali con una donna in età fertile, il paziente utilizza un metodo contraccettivo accettabile dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 13 settimane dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco oggetto dello studio .

Nota: l'astinenza è un metodo efficace di controllo delle nascite solo quando questo è lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori), la dichiarazione di astinenza per la durata di una prova e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Una diagnosi di lipodistrofia generalizzata
• Attualità o storia di malattie autoimmuni (anche con una diagnosi di PL) salvo approvazione da parte dello sperimentatore e dello sponsor Medical Monitor
• Pancreatite acuta entro 4 settimane dall'arruolamento
• Anamnesi entro 6 mesi dall'arruolamento di ischemia cardiaca acuta o instabile (infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, angina di nuova insorgenza), ictus, attacco ischemico transitorio o insufficienza cardiaca congestizia instabile che richieda una modifica del farmaco
• Chirurgia maggiore entro 3 mesi dall'arruolamento
• Storia di insufficienza cardiaca con classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) superiore alla Classe II
• Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna [BP] >160/100 mm Hg)

• Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio al momento dell'arruolamento:

  • Troponina cardiaca T > limite superiore della norma (ULN)
  • Misurato o stimato (in caso di trigliceridi > 400 mg/dL) LDL-C >130 mg/dL in terapia con statine massimale tollerato
  • Emoglobina HbA1c maggiore o uguale al 9,5%

  • Epatico:

    • Bilirubina totale >ULN
    • Alanina transaminasi (ALT) > 3,0 x ULN. Livelli più alti saranno consentiti dopo una revisione della sicurezza da parte di un epatologo, che non include prove di cirrosi.
    • Aspartato aminotransferasi ((AST) >3,0 x ULN. Livelli più alti saranno consentiti dopo una revisione della sicurezza da parte di un epatologo, che non include prove di cirrosi.

  • Renale:

    • Persistentemente positivo (2 su 3 test maggiore o uguale a traccia positiva) per il sangue sull'asta di misurazione dell'urina. In caso di test positivo, l'idoneità può essere confermata con la microscopia delle urine che mostra un numero di globuli rossi inferiore o uguale a 5 per campo ad alta potenza (l'urina verrà esaminata al momento del ricovero e ripetuta se anormale). Se la conta dei globuli rossi (RBC) è elevata, sarà fatto ogni sforzo per determinare se la fonte è renale o benigna, ad esempio da sanguinamento mestruale. Se si determina che la presenza di RBC proviene da una fonte non renale, il PI prenderà la decisione di procedere con i test del protocollo e/o la randomizzazione.
    • Due test consecutivi su tre superiori o uguali a 1+ per le proteine ​​su stick urinario. In caso di test positivo, l'idoneità può essere confermata da un rapporto albumina/creatinina nelle urine spot <1000 mg/g o da una misurazione quantitativa totale dell'albumina nelle urine <1 g/24 ore (l'urina sarà controllata al momento del ricovero e ripetuta se anormale)
    • Clearance stimata della creatinina calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault <60 ml/min
  • Conta piastrinica inferiore a 140.000 K/uL
  • Anomalie clinicamente significative (come determinate dallo sperimentatore o dallo sponsor) all'esame di laboratorio che aumenteranno il rischio per il paziente o interferiranno con l'integrità dei dati
• Ipotiroidismo non controllato (i test di funzionalità tiroidea anormali devono essere approvati dallo sperimentatore)
• Storia entro 6 mesi dall'arruolamento dello screening per abuso di droghe o alcol
• Storia di diatesi emorragica o coagulopatia o anomalia clinicamente significativa nei parametri della coagulazione al momento dell'arruolamento
• Infezione attiva che richiede una terapia antivirale o antimicrobica sistemica che non sarà completata prima dell'arruolamento
• Storia nota o test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite C o epatite cronica B
• Tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice che è stato trattato con successo
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale, agente biologico o dispositivo entro un mese dall'arruolamento o 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
• Riluttante a rispettare i requisiti contraccettivi e di stile di vita (dieta/esercizio fisico).

• Uso di uno dei seguenti:

  • Uso di metreleptina negli ultimi 3 mesi prima dell'arruolamento
  • Farmaci antidiabetici, ipolipemizzanti o antipsicotici atipici, a meno che non abbiano assunto una dose stabile per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento
  • Insulina a meno che non sia in un regime di dose giornaliera stabile di insulina (+/- 20%) per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento
  • Uso di acido nicotinico o derivati ​​nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento
  • Corticosteroidi sistemici o steroidi anabolizzanti entro 6 settimane prima dell'arruolamento, salvo approvazione da parte dello sperimentatore
  • Farmaci antipertensivi a meno che non siano su una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento
  • Tamoxifene, estrogeni o progestinici a meno che non abbiano assunto una dose stabile per almeno 4 mesi prima dell'arruolamento e la dose e il regime dovrebbero rimanere costanti per tutto lo studio
  • Anticoagulanti orali a meno che non siano su una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e venga eseguito un monitoraggio clinico regolare
  • Precedente esposizione a ISIS 304801
  • Farmaci anti-obesità [ad esempio, la combinazione di fentermina e topiramato a rilascio prolungato (Osymia, orlistat (Xenical), liraglutide [origine rDNA] iniezione (Saxenda) e lorcaserina (Belvig), fentermina, anfetamine, preparazioni a base di erbe] entro 12 settimane prima allo screening
  • Qualsiasi altro farmaco a meno che non sia stabile almeno 4 settimane prima dell'arruolamento (l'uso occasionale o intermittente di farmaci da banco sarà consentito a discrezione dello sperimentatore)
• Donazione di sangue da 50 a 499 ml entro 30 giorni o >499 ml entro 60 giorni
• Avere altre condizioni che, secondo l'opinione dello Sperimentatore o dello Sponsor, renderebbero il paziente inadatto all'inclusione o potrebbero interferire con la partecipazione o il completamento dello studio da parte del paziente