Skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja ISIS 304801 u osób z częściową lipodystrofią z otwartym rozszerzeniem

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Wiek równy lub większy niż 18 lat w chwili rejestracji (czas wyrażenia świadomej zgody, tydzień -1)
• Stężenie triglicerydów (TG) na czczo większe lub równe 500 mg/dl (większe lub równe 5,7 mmol/l) w momencie włączenia do badania. Jeśli TG na czczo wynosi <500 mg/dl (<5,7 mmol/l), ale jest większe lub równe 350 mg/dl (większe lub równe 4,0 mmol/l), można wykonać maksymalnie dwa dodatkowe badania w celu się zakwalifikować, a pojedynczy poziom wyższy lub równy 500 mg/dL umożliwi rejestrację.

LUB

• Stężenie TG na czczo większe lub równe 200 mg/DL (2,6 mmol/l) z hemoglobiną A1C powyżej 7%.
• Chęć utrzymania zwyczajowego poziomu aktywności fizycznej i stosowania diety z umiarkowaną zawartością węglowodanów i tłuszczów, z naciskiem na węglowodany złożone i zastępowanie tłuszczów nasyconych tłuszczami nienasyconymi

• Rozpoznanie kliniczne lipodystrofii na podstawie częściowego niedoboru podskórnej tkanki tłuszczowej ocenianego w badaniu fizykalnym oraz małej grubości fałdu skórno-tłuszczowego w przedniej części uda mierzonej suwmiarką: mężczyźni (mniej niż 10 mm) i kobiety (mniej niż lub równo 22 mm) , plus jedno z poniższych:

  • Diagnoza genetyczna rodzinnej PL (np. mutacje w genach LMNA, PPARG, AKT2 lub PLIN1) LUB

    • Wywiad rodzinny w kierunku PL rodzinnej lub nieprawidłowej i podobnej dystrybucji tkanki tłuszczowej plus 1 mniejsze kryterium (poniżej), LUB
    • 2 kryteria mniejsze (poniżej) w przypadku braku rozpoznania genetycznego wywiadu rodzinnego
    • MNIEJSZE kryteria
    • Cukrzyca wymagająca dużych dawek insuliny, np. wymagająca dawki większej lub równej 200 j./dobę, większej lub równej 2 j./kg mc./dobę lub przyjmująca obecnie insulinę U-500
    • Obecność czarnych acanthosis nigricans w badaniu przedmiotowym
    • Historia zespołu policystycznych jajników (PCOS) lub objawów podobnych do PCOS (hirsutyzm, skąpe miesiączkowanie i/lub policystyczne jajniki)
    • Historia zapalenia trzustki związanego z hipertriglicerydemią
    • Dowody na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby: powiększenie wątroby i/lub podwyższona aktywność aminotransferaz przy braku znanej przyczyny choroby wątroby lub radiologiczne objawy stłuszczenia wątroby (np. w badaniu ultrasonograficznym lub tomografii komputerowej)

• Spełnij jedno z poniższych kryteriów:

  • Suki: Nieciężarne i niekarmiące; chirurgicznie jałowe (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodów, obustronne wycięcie jajników), pomenopauzalne (zdefiniowane jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki u kobiet w wieku >55 lat lub u kobiet w wieku poniżej 55 lat, 12 miesięcy samoistny brak miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej i poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym dla danego laboratorium), abstynencja lub współżycie seksualne w wieku rozrodczym, pacjentka stosuje dopuszczalną metodę antykoncepcji od czasu podpisanie formularza świadomej zgody przez co najmniej 13 tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku.
  • Mężczyźni: bezpłodni chirurgicznie, abstynenci lub zaangażowani w stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, pacjentka stosuje akceptowalną metodę antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 13 tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku .

Uwaga: Abstynencja jest skuteczną metodą antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest to preferowany i zwyczajowy styl życia pacjentki. Niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji są okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna), deklaracja abstynencji na czas próby i odstawienie.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Rozpoznanie uogólnionej lipodystrofii
• Obecne lub przebyte choroby autoimmunologiczne (nawet z rozpoznaniem PL), chyba że zostały zatwierdzone przez Badacza i Sponsora Monitora Medycznego
• Ostre zapalenie trzustki w ciągu 4 tygodni od włączenia
• Wywiad w ciągu ostatnich 6 miesięcy od włączenia do badania ostrego lub niestabilnego niedokrwienia mięśnia sercowego (zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, nowa dławica piersiowa), udaru mózgu, przemijającego ataku niedokrwiennego lub niestabilnej zastoinowej niewydolności serca wymagającej zmiany leku
• Poważna operacja w ciągu 3 miesięcy od rejestracji
• Historia niewydolności serca z klasyfikacją czynnościową NYHA (New York Heart Association) wyższą niż klasa II
• Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi [BP] >160/100 mm Hg)

• Dowolna z następujących wartości laboratoryjnych podczas rejestracji:

  • Troponina sercowa T > górna granica normy (GGN)
  • Zmierzone lub oszacowane (w przypadku trójglicerydów > 400 mg/dl) LDL-C >130 mg/dl podczas maksymalnej tolerowanej terapii statyną
  • Hemoglobina HbA1c większa lub równa 9,5%

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita >GGN
    • Transaminaza alaninowa (ALT) >3,0 x GGN. Wyższe poziomy będą dozwolone po ocenie bezpieczeństwa przeprowadzonej przez hepatologa, która nie zawiera dowodów na marskość wątroby.
    • Aminotransferaza asparaginianowa ((AspAT) >3,0 x GGN. Wyższe poziomy będą dozwolone po ocenie bezpieczeństwa przeprowadzonej przez hepatologa, która nie zawiera dowodów na marskość wątroby.

  • Nerkowy:

    • Trwale pozytywny (2 z 3 testów większy lub równy wynikowi śladowemu dodatniemu) na obecność krwi na wskaźniku paskowym moczu. W przypadku pozytywnego wyniku testu kwalifikacja może zostać potwierdzona za pomocą mikroskopii moczu wykazującej mniej niż lub równo 5 czerwonych krwinek w polu o dużej mocy (mocz zostanie zbadany przy przyjęciu i powtórzony, jeśli będzie nieprawidłowy). Jeśli liczba czerwonych krwinek (RBC) jest wysoka, zostaną podjęte wszelkie starania w celu ustalenia, czy źródło jest nerkowe, czy łagodne, na przykład z krwawienia miesiączkowego. Jeśli zostanie stwierdzone, że obecność RBC pochodzi ze źródła innego niż nerki, PI podejmie decyzję o przystąpieniu do badania protokołu i/lub randomizacji.
    • Dwa z trzech kolejnych testów większych lub równych 1+ dla białka w teście paskowym do badania moczu. W przypadku pozytywnego wyniku testu kwalifikowalność może zostać potwierdzona przez punktowy stosunek albuminy do kreatyniny w moczu <1000 mg/g lub ilościowy pomiar całkowitej albuminy w moczu < 1 g/24 h (mocz zostanie zbadany przesiewowo przy przyjęciu i powtórzony, jeśli będzie nieprawidłowy)
    • Szacunkowy klirens kreatyniny obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta <60 ml/min
  • Liczba płytek krwi poniżej 140 000 K/ul
  • Klinicznie istotne (określone przez Badacza lub Sponsora) nieprawidłowości w badaniu laboratoryjnym, które zwiększą ryzyko dla pacjenta lub zakłócą integralność danych
• Niekontrolowana niedoczynność tarczycy (nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy powinny być zatwierdzone przez Badacza)
• Historia w ciągu 6 miesięcy od zapisania się na badanie przesiewowe w kierunku nadużywania narkotyków lub alkoholu
• Skaza krwotoczna lub koagulopatia w wywiadzie lub klinicznie istotna nieprawidłowość parametrów krzepnięcia w momencie włączenia do badania
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwwirusowej lub przeciwdrobnoustrojowej, która nie zostanie zakończona przed włączeniem do badania
• Znana historia lub dodatni wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu C lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B
• Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, który został skutecznie wyleczony
• Leczenie innym badanym lekiem, środkiem biologicznym lub urządzeniem w ciągu jednego miesiąca od rejestracji lub 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących antykoncepcji i stylu życia (dieta/ćwiczenia).

• Korzystanie z któregokolwiek z poniższych:

  • Stosowanie metreleptyny w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Leki przeciwcukrzycowe, obniżające stężenie lipidów lub atypowe leki przeciwpsychotyczne, chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem
  • Insulina, o ile nie stosuje się stałego schematu dziennej dawki insuliny (+/- 20%) przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem
  • Stosowanie kwasu nikotynowego lub jego pochodnych w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub sterydy anaboliczne w ciągu 6 tygodni przed włączeniem, chyba że zostało to zatwierdzone przez badacza
  • Leki przeciwnadciśnieniowe, chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania
  • Tamoksyfen, estrogeny lub progestageny, o ile nie były stosowane w stabilnej dawce przez co najmniej 4 miesiące przed włączeniem do badania i oczekuje się, że dawka i schemat leczenia pozostaną niezmienne przez cały czas trwania badania
  • Doustne antykoagulanty, o ile nie są przyjmowane w stabilnej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i przeprowadzana jest regularna obserwacja kliniczna
  • Wcześniejsza ekspozycja na ISIS 304801
  • Leki przeciw otyłości [np. kombinacja fenterminy i topiramatu o przedłużonym uwalnianiu (Osymia, orlistat (Xenical), liraglutyd [pochodzenia rDNA] do wstrzykiwań (Saxenda) i lorkaseryna (Belvig), fentermina, amfetaminy, preparaty ziołowe] w ciągu 12 tygodni przed do badań przesiewowych
  • Wszelkie inne leki, o ile nie są stabilne co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem (sporadyczne lub przerywane stosowanie leków dostępnych bez recepty będzie dozwolone według uznania Badacza)
• Oddanie krwi od 50 do 499 ml w ciągu 30 dni lub >499 ml w ciągu 60 dni
• Mieć jakiekolwiek inne schorzenia, które w opinii Badacza lub Sponsora uczyniłyby pacjenta niezdolnym do włączenia lub mogłyby przeszkodzić pacjentowi w uczestnictwie lub ukończeniu badania