Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von ISIS 304801 bei Menschen mit partieller Lipodystrophie mit einer offenen Verlängerung

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Alter mindestens 18 Jahre bei der Einschreibung (Zeitpunkt der Einverständniserklärung, Woche -1)
• Nüchtern-Triglyceridspiegel (TG) größer oder gleich 500 mg/dL (größer oder gleich 5,7 mmol/L) bei der Einschreibung. Wenn der Nüchtern-TG-Wert <500 mg/dL (<5,7 mmol/L), aber größer oder gleich 350 mg/dL (größer oder gleich 4,0 mmol/L) ist, können bis zu zwei zusätzliche Tests durchgeführt werden, um dies zu überprüfen qualifizieren, und ein einzelner Wert größer oder gleich 500 mg/dL ermöglicht die Einschreibung.

ODER

• Nüchtern-TG-Spiegel größer oder gleich 200 mg/DL (2,6 mmol/L) mit einem Hämoglobin A1C über 7 %.
• Bereit, ihr übliches körperliches Aktivitätsniveau beizubehalten und eine kohlenhydrat- und fettarme Diät einzuhalten, wobei der Schwerpunkt auf komplexen Kohlenhydraten liegt und gesättigte durch ungesättigte Fette ersetzt werden

• Klinische Diagnose einer Lipodystrophie basierend auf einem teilweise durch körperliche Untersuchung festgestellten Mangel an subkutanem Körperfett und einer geringen Hautfaltendicke im vorderen Oberschenkel durch Messung mit der Schieblehre: Männer (weniger als oder gleich 10 mm) und Frauen (weniger als oder gleich 22 mm) , plus eines der folgenden:

  • Genetische Diagnose von familiärer PL (z. B. Mutationen in den LMNA-, PPARG-, AKT2- oder PLIN1-Genen) ODER

    • Familienanamnese mit familiärem PL oder abnormaler und ähnlicher Fettverteilung plus 1 Nebenkriterium (unten), ODER
    • 2 Nebenkriterien (unten) bei fehlender genetischer Diagnose der Familienanamnese
    • KLEINE Kriterien
    • Diabetes mellitus mit Bedarf an hohen Insulindosen, z. B. wenn mehr als oder gleich 200 U/Tag oder mehr als oder gleich 2 U/kg/Tag erforderlich sind oder derzeit U-500-Insulin eingenommen wird
    • Vorliegen von Acanthosis nigricans bei der körperlichen Untersuchung
    • Vorgeschichte eines polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) oder PCOS-ähnlicher Symptome (Hirsutismus, Oligomenorrhoe und/oder polyzystische Ovarien)
    • Vorgeschichte einer Pankreatitis im Zusammenhang mit Hypertriglyceridämie
    • Hinweise auf eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung: Hepatomegalie und/oder erhöhte Transaminasen ohne bekannte Ursache einer Lebererkrankung oder röntgenologischer Nachweis einer Lebersteatose (z. B. im Ultraschall oder CT)

• Erfüllen Sie eine der folgenden Bedingungen:

  • Frauen: Nicht schwanger und nicht stillend; chirurgisch steril (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie), postmenopausal (definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe bei Frauen > 55 Jahren oder, bei Frauen unter oder gleich 55 Jahren, 12 Monate). spontane Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache und Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für das betroffene Labor), abstinent oder wenn der Patient sexuelle Beziehungen im gebärfähigen Alter hat, wendet der Patient ab dem Zeitpunkt eine akzeptable Verhütungsmethode an Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 13 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
  • Männer: Der Patient ist chirurgisch unfruchtbar, abstinent oder steht in sexuellen Beziehungen mit einer Frau im gebärfähigen Alter und wendet ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 13 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode an .

Hinweis: Abstinenz ist nur dann eine wirksame Verhütungsmethode, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil der Patientin ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden), Abstinenzerklärung für die Dauer eines Versuchs und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Eine Diagnose einer generalisierten Lipodystrophie
• Aktuelle oder frühere Autoimmunerkrankungen (auch bei PL-Diagnose), es sei denn, dies wurde vom Prüfarzt und Sponsor Medical Monitor genehmigt
• Akute Pankreatitis innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme
• Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie: akute oder instabile Herzischämie (Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, neu auftretende Angina pectoris), Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacke oder instabile Herzinsuffizienz, die eine Änderung der Medikation erfordert
• Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung
• Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz mit einer Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) größer als Klasse II
• Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck [BP] >160/100 mm Hg)

• Einer der folgenden Laborwerte bei der Einschreibung:

  • Herztroponin T > Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gemessen oder geschätzt (bei Triglyceriden > 400 mg/dl) LDL-C > 130 mg/dl bei maximal verträglicher Statintherapie
  • Hämoglobin HbA1c größer oder gleich 9,5 %

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin > ULN
    • Alanintransaminase (ALT) >3,0 x ULN. Höhere Werte sind nach einer Sicherheitsprüfung durch einen Hepatologen zulässig, die keine Hinweise auf eine Zirrhose enthält.
    • Aspartataminotransferase ( (AST) >3,0 x ULN. Höhere Werte sind nach einer Sicherheitsprüfung durch einen Hepatologen zulässig, die keine Hinweise auf eine Zirrhose enthält.

  • Nieren:

    • Andauernd positiv (2 von 3 Tests größer oder gleich spurenpositiv) für Blut auf dem Urinmessstab. Im Falle eines positiven Tests kann die Eignung durch eine Urinmikroskopie bestätigt werden, die weniger als oder gleich 5 rote Blutkörperchen pro Hochleistungsfeld zeigt (der Urin wird bei der Aufnahme untersucht und bei Auffälligkeiten wiederholt). Wenn die Anzahl der roten Blutkörperchen (RBC) hoch ist, werden alle Anstrengungen unternommen, um festzustellen, ob die Ursache renal oder gutartig ist, beispielsweise durch Menstruationsblutungen. Wenn festgestellt wird, dass das Vorhandensein von Erythrozyten aus einer nicht renalen Quelle stammt, wird der PI die Entscheidung treffen, mit Protokolltests und/oder Randomisierung fortzufahren.
    • Zwei von drei aufeinanderfolgenden Tests größer oder gleich 1+ für Protein im Urinmessstab. Im Falle eines positiven Tests kann die Eignung entweder durch ein Spot-Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis < 1000 mg/g oder eine quantitative Gesamturin-Albumin-Messung von < 1 g/24 Stunden bestätigt werden (der Urin wird bei der Aufnahme untersucht und bei Auffälligkeiten wiederholt).
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault <60 ml/min
  • Thrombozytenzahl unter 140.000 K/uL
  • Klinisch signifikante (vom Prüfer oder Sponsor festgestellte) Anomalien bei der Laboruntersuchung, die das Risiko für den Patienten erhöhen oder die Datenintegrität beeinträchtigen
• Unkontrollierte Hypothyreose (abnormale Schilddrüsenfunktionstests sollten vom Prüfer genehmigt werden)
• Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme des Screenings auf Drogen- oder Alkoholmissbrauch
• Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie oder einer klinisch signifikanten Anomalie der Gerinnungsparameter bei der Einschreibung
• Aktive Infektion, die eine systemische antivirale oder antimikrobielle Therapie erfordert, die vor der Einschreibung nicht abgeschlossen wird
• Bekannte Vorgeschichte oder positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis C oder chronische Hepatitis B
• Malignität innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die erfolgreich behandelt wurden
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat, biologischen Wirkstoff oder Gerät innerhalb eines Monats nach der Einschreibung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Nicht bereit, die Anforderungen an Verhütungsmittel und Lebensstil (Ernährung/Bewegung) einzuhalten

• Verwendung eines der folgenden:

  • Verwendung von Metreleptin innerhalb der letzten 3 Monate vor der Einschreibung
  • Antidiabetische, lipidsenkende oder atypische antipsychotische Medikamente, es sei denn, sie werden mindestens 3 Monate vor der Einschreibung in einer stabilen Dosis eingenommen
  • Insulin, es sei denn, Sie erhalten mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eine stabile tägliche Insulindosis (+/- 20 %).
  • Verwendung von Nikotinsäure oder Derivaten innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Einschreibung
  • Systemische Kortikosteroide oder anabole Steroide innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung, sofern nicht vom Prüfarzt genehmigt
  • Antihypertensive Medikamente, es sei denn, sie werden mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung in einer stabilen Dosis eingenommen
  • Tamoxifen, Östrogene oder Gestagene, es sei denn, die Dosis wurde mindestens 4 Monate vor der Aufnahme in die Studie stabil gehalten und Dosis und Behandlungsschema sollten während der gesamten Studie konstant bleiben
  • Orale Antikoagulanzien, es sei denn, sie werden mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in einer stabilen Dosis eingenommen und es wird eine regelmäßige klinische Überwachung durchgeführt
  • Vorheriger Kontakt mit ISIS 304801
  • Medikamente gegen Fettleibigkeit [z. B. die Kombination von Phentermin und Topiramat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Osymia, Orlistat (Xenical), Liraglutid [rDNA-Ursprung]-Injektion (Saxenda) und Lorcaserin (Belvig), Phentermin, Amphetamine, Kräuterpräparate] innerhalb von 12 Wochen zuvor zum Screening
  • Alle anderen Medikamente, es sei denn, sie sind mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung stabil (gelegentliche oder intermittierende Einnahme von rezeptfreien Medikamenten ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig).
• Blutspende von 50 bis 499 ml innerhalb von 30 Tagen oder von >499 ml innerhalb von 60 Tagen
• Liegen andere Erkrankungen vor, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des Sponsors den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen oder die Teilnahme oder den Abschluss der Studie durch den Patienten beeinträchtigen könnten