Vliv empagliflozinu na obsah tuku v játrech u pacientů s diabetem 2. typu (E-LIFT)

Ztukovatění jater je stále více uznávaným zdravotním problémem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Inhibitory kotransportéru sodné glukózy typu 2 (SGLT-2) jsou novou třídou antidiabetik, které způsobují úbytek hmotnosti indukcí glykosurie. Účinek inhibitorů SGLT-2 na obsah tuku v játrech není hodnocen. Empagliflozin je perorálně aktivní, selektivní inhibitor SGLT-2. Předpokládali jsme, že empagliflozin, pokud se přidá ke standardní péči o T2DM, zlepší ztučnění jater. Proto je tato studie plánována tak, aby vyhodnotila účinek empagliflozinu na obsah tuku v játrech.

Přehled literatury

Empagliflozin je selektivní inhibitor SGLT-2, nedávno schválený americkou FDA pro použití u pacientů s T2DM. Empagliflozin u pacientů s diabetem 2. typu poskytoval trvalou kontrolu glykémie a úbytek hmotnosti po dobu 90 týdnů a byl obecně dobře tolerován (1). Další studie prokázala, že empagliflozin u pacientů s T2DM vedl ke snížení HbA1c a plazmatické glukózy nalačno (FPG) a ke snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem. Empagliflozin byl dobře tolerován s příznivým bezpečnostním profilem (2). Bylo pozorováno, že některé kongenery této třídy molekul snižují obsah tuku v játrech u krysích modelů. Účinek tohoto léku na obsah tuku v játrech u lidí však nebyl hodnocen.

Výzkumná otázka

Snižuje empagliflozin obsah tuku v játrech u pacientů s T2DM a ztučněním jater?

Cíl studie

Studovat účinek empagliflozinu na obsah tuku v játrech u pacientů s T2DM

Primární cíl

1. Vyhodnotit změnu obsahu tuku v játrech od výchozí hodnoty ve 12. týdnu

   Sekundární cíl

2. Vyhodnotit změny od výchozí hodnoty v obsahu pankreatického tuku, viscerálního tuku a obsahu podkožního tuku po 12 týdnech

Materiály a metody

Etické úvahy

Zkušební protokol bude předložen etickým komisím Medanta ke schválení. Zkouška bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace a zásad správné klinické praxe. Všem pacientům bude před účastí poskytnut písemný informovaný souhlas.

Pacienti a studijní oblast Do studie bude zařazeno celkem 100 pacientů. Budou zařazeni po sobě jdoucí pacienti docházející na endokrinologicko-diabetologickou ambulanci pro léčbu diabetu.

Vzorový výpočet velikosti:

Předpoklady: Změna obsahu tuku v játrech od výchozí hodnoty do týdne 12 v dávkové skupině empagliflozinu (m1) = 6,0 jednotek Změna obsahu tuku v játrech od výchozí hodnoty do týdne 12 ve skupině se standardní dávkou (m2) = 10,0 jednotek

Úroveň spolehlivosti -95 %, Výkon - 80 %, Variační koeficient = 80 % Vzorec pro výpočet velikosti vzorku: n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, kde Zα je hodnota normálního rozdělení odpovídající požadované hladině spolehlivosti, Zβ je hodnota normálního rozdělení odpovídající požadované síle, σ1 a σ2 jsou standardní odchylky obou skupin. S těmito předpoklady velikost vzorku na skupinu vychází jako 50.

Randomizace

Software SPSS bude použit ke generování 100 náhodných čísel mezi 000 až 999. Náhodná čísla se vydělí dvěma a zaznamená se připomenutí. Připomenutí 0 a 1 budou odpovídat dávce empagliflozinu a standardní dávkové skupině. Bude zajištěno, že jejich počet bude stejný.

Budou připraveny neprůhledné obálky s pořadovým číslem nahoře a přiřazenou skupinou uvnitř obálky.

Po náboru subjektů se otevře obálka s odpovídajícím pořadovým číslem a subjekty se zařadí do příslušných skupin.

Plán statistické analýzy:

Analýza bude zahrnovat profilování pacientů na různé demografické, klinické a laboratorní parametry atd. Kvantitativní data budou prezentována jako průměr a směrodatná odchylka a kvalitativní/kategorická data budou prezentována jako absolutní čísla a podíly. Bude vygenerována křížová tabulka a pro testování asociace bude použit chí kvadrát test. Studentův t test bude použit pro srovnání kvantitativních výstupních parametrů a standardní normální odchylkový test pro proporce. P-hodnota < 0,05 je považována za statisticky významnou. Pro analýzu bude použit software SPSS.

Všichni pacienti budou randomizováni do jedné z následujících intervenčních skupin: skupina I (n = 50): pacienti s T2DM, kteří dostávají standardní péči pro T2DM (metformin, sulfonylurea, inhibitor DPP-4 nebo inzulín, v jakékoli kombinaci) plus 10 mg empagliflozinu na den a skupina II (n = 50): Standardní péče o T2DM upgradovaná bez empagliflozinu.

Obsah tuku v játrech, obsah pankreatického tuku, obsah viscerálního a podkožního tuku bude hodnocen pomocí magnetické rezonance (MRI) frakce protonové hustoty tuku (PDFF) na začátku studie a znovu po 12 týdnech intervence. PDFF se objevuje jako přední biomarker založený na MR pro neinvazivní kvantifikaci steatózy jater (3, 4). Několik studií na lidech ukázalo, že tato metoda přesně odhaduje PDFF v játrech. Na základě těchto výsledků se tato metoda odhadu PDFF založená na velikosti nyní používá ke kvantifikaci jaterního tuku v klinické praxi v několika institucích ve Spojených státech a je používána jako biomarker účinnosti léků a toxicity léků Národním institutem zdraví ( NIH) a průmysl v klinických studiích (5, 6). Ukázalo se, že tato metoda je přesná a reprodukovatelná (7).

Ztučnělá játra budou také hodnocena ultrasonografií jater na začátku studie a znovu po 12 týdnech intervence. Na ultrasonografii bude závažnost ztučnění jater kvantifikována pomocí bodovacího systému (0 = žádné ztučnění jater, 1 = mírné ztučnění jater, 2 = střední ztučnění jater a 3 = závažné ztučnění jater). Automatizovaný analyzátor složení těla (BCA) bude také použit k posouzení složení těla v 0. a 12. týdnu.

Laboratorní vyšetření Biochemické parametry budou zahrnovat plazmatickou glukózu nalačno a po jídle, glykosylovaný hemoglobin (HbA1C), lipidový profil, hemogram, funkční test ledvin (urea, kreatinin) a jaterní test (celkový a frakcionovaný bilirubin, alanintransaminázu (ALT), aspartát aminotransferáza (AST), gama-glutamyltranspeptidáza (GGT), celkový protein, albumin) před a po období intervence.

Primární koncový bod

1. Změna obsahu tuku v játrech od výchozí hodnoty ve 12. týdnu Sekundární koncové body
2. Změna obsahu pankreatického tuku, viscerálního tuku a obsahu podkožního tuku oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu

Důvěrnost Budou přijata opatření k zajištění důvěrnosti. Formuláře pro sběr dat neodhalí jména pacientů zařazených do studie.