Empagliflotsiinin vaikutus maksan rasvapitoisuuteen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (E-LIFT)

Rasvamaksasairaus on yhä enemmän tunnustettu terveysongelma potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM). Natriumglukoosin rinnakkaiskuljettajan tyypin 2 (SGLT-2) estäjät ovat uusi luokka diabeteslääkkeitä, jotka aiheuttavat painonpudotusta aiheuttamalla glykosuriaa. SGLT-2-estäjien vaikutusta maksan rasvapitoisuuteen ei ole arvioitu. Empagliflotsiini on oraalisesti aktiivinen, selektiivinen SGLT-2:n estäjä. Oletimme, että empagliflotsiini lisättynä T2DM:n tavanomaiseen hoitoon parantaisi rasvamaksasairauksia. Siksi tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida empagliflotsiinin vaikutusta maksan rasvapitoisuuteen.

Katsaus kirjallisuuteen

Empagliflotsiini on selektiivinen SGLT-2-estäjä, jonka Yhdysvaltain FDA on äskettäin hyväksynyt käytettäväksi potilailla, joilla on T2DM. Empagliflotsiini tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla sai aikaan jatkuvan glukoositasapainon ja painonpudotuksen 90 viikon ajan, ja se oli yleensä hyvin siedetty (1). Toinen tutkimus osoitti, että empagliflotsiini T2DM-potilailla alensi HbA1c-arvoa ja paastoplasman glukoosia (FPG) ja laski ruumiinpainoa lumelääkkeeseen verrattuna. Empagliflotsiini oli hyvin siedetty ja sen turvallisuusprofiili oli suotuisa (2). Joidenkin tämän luokan molekyylien on havaittu vähentävän maksan rasvapitoisuutta rottamalleissa. Tämän lääkkeen vaikutusta maksan rasvapitoisuuteen ihmisillä ei ole kuitenkaan arvioitu.

Tutkimuskysymys

Vähentääkö Empagliflotsiini maksan rasvapitoisuutta potilailla, joilla on T2DM ja rasvamaksasairaus?

Tutkimuksen tavoite

Empagliflotsiinin vaikutuksen tutkiminen maksan rasvapitoisuuteen potilailla, joilla on T2DM

Ensisijainen tavoite

1. Maksan rasvapitoisuuden muutoksen arvioiminen lähtötasosta viikolla 12

   Toissijainen tavoite

2. Arvioida haiman rasvapitoisuuden, sisäelinten rasvan ja ihonalaisen rasvapitoisuuden muutoksia lähtötasosta 12 viikon kohdalla

Materiaali ja metodit

Eettiset näkökohdat

Tutkimuspöytäkirja toimitetaan Medantan eettisten toimikuntien hyväksyttäväksi. Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen periaatteiden ja hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti. Kaikille potilaille annetaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen osallistumista.

Potilaat ja tutkimusalue Tutkimukseen otetaan yhteensä 100 potilasta. Endokrinologian ja diabeteksen avohoitoon diabeteksen hoitoon osallistuvat peräkkäiset potilaat otetaan mukaan.

Näytteen koon laskeminen:

Oletukset: Maksan rasvapitoisuuden muutos lähtötasosta viikolle 12 empagliflotsiiniannosryhmässä (m1) = 6,0 yksikköä Maksan rasvapitoisuuden muutos lähtötasosta viikkoon 12 standardiannosryhmässä (m2) = 10,0 yksikköä

Luottamustaso -95%, Teho - 80%, Variaatiokerroin = 80% Otoskoon laskentakaava: n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, jossa Zα on haluttua luottamustasoa vastaavan normaalijakauman arvo, Zβ on haluttua tehoa vastaavan normaalijakauman arvo, σ1 ja σ2 ovat näiden kahden ryhmän keskihajonta. Näillä oletuksilla otoskoko ryhmää kohti on 50.

Satunnaistaminen

SPSS-ohjelmistoa käytetään luomaan 100 satunnaislukua väliltä 000-999. Satunnaisluvut jaetaan kahdella ja muistutus merkitään muistiin. Muistutukset 0 ja 1 vastaavat empagliflotsiiniannosta ja vastaavasti standardiannosryhmää. Varmistetaan, että nämä ovat yhtä monta.

Läpinäkymättömät kirjekuoret valmistetaan siten, että sarjanumero on päällä ja määritetty ryhmä kirjekuoren sisällä.

Koehenkilöiden rekrytoinnin jälkeen avataan kirjekuori vastaavalla sarjanumerolla ja aiheet jaetaan asianmukaisiin ryhmiin.

Tilastollinen analyysisuunnitelma:

Analyysi sisältää potilaiden profiloinnin erilaisilla demografisilla, kliinisillä ja laboratorioparametreilla jne. Kvantitatiiviset tiedot esitetään keskiarvoina ja keskihajonnana ja kvalitatiiviset/kategoriset tiedot esitetään absoluuttisina lukuina ja suhteina. Ristitaulukko luodaan ja chi square -testiä käytetään assosiaatiotestaukseen. Kvantitatiivisten tulosparametrien vertailuun käytetään Studentin t-testiä ja suhteiden standardinormaalipoikkeamatestiä. P-arvoa < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Analyysissä käytetään SPSS-ohjelmistoa.

Kaikki potilaat satunnaistetaan johonkin seuraavista interventioryhmistä: ryhmä I (n = 50): T2DM-potilaat, jotka saavat tavanomaista T2DM-hoitoa (metformiini, sulfonyyliurea, DPP-4-estäjä tai insuliini missä tahansa yhdistelmässä) plus 10 mg empagliflotsiinia per päivä ja ryhmä II (n = 50): T2DM:n standardihoito päivitetty ilman empagliflotsiinia.

Maksan rasvapitoisuus, haiman rasvapitoisuus, sisäelinten ja ihonalaisen rasvan pitoisuus arvioidaan magneettikuvauksella (MRI) protonitiheysrasvafraktiolla (PDFF) tutkimuksen alussa ja uudelleen 12 viikon toimenpiteen jälkeen. PDFF on nousemassa johtavaksi MR-pohjaiseksi biomarkkeriksi maksan steatoosin noninvasiiviseen kvantifiointiin (3, 4). Useat ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että tämä menetelmä arvioi tarkasti PDFF:n maksassa. Näiden tulosten perusteella tätä suuruuspohjaista PDFF-estimointimenetelmää käytetään nyt maksan rasvan kvantifiointiin kliinisessä käytännössä useissa laitoksissa Yhdysvalloissa, ja National Institutes of Health käyttää sitä lääkkeiden tehokkuuden ja lääketoksisuuden biomarkkerina ( NIH) ja teollisuus kliinisissä tutkimuksissa (5, 6). Tämän menetelmän on osoitettu olevan sekä tarkka että toistettava (7).

Rasvamaksa arvioidaan myös maksan ultraäänitutkimuksella tutkimuksen alussa ja uudelleen 12 viikon toimenpiteen jälkeen. Ultraäänitutkimuksessa rasvamaksan vakavuus määritetään käyttämällä pisteytysjärjestelmää (0 = ei rasvamaksaa, 1 = lievä rasvamaksa, 2 = kohtalainen rasvamaksa ja 3 = vaikea rasvamaksa). Automaattista kehonkoostumusanalysaattoria (BCA) käytetään myös kehon koostumuksen arvioimiseen viikkojen 0 ja 12 kohdalla.

Laboratoriotutkimus Biokemiallisiin parametreihin kuuluvat plasman paasto- ja aterian jälkeinen glukoosi, glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C), lipidiprofiili, hemogrammi, munuaisten toimintakoe (urea, kreatiniini) ja maksan toimintakoe (kokonais- ja fraktioitu bilirubiini, alaniinitransaminaasi (ALT), aspartaatti aminotransferaasi (AST), gamma-glutamyylitranspeptidaasi (GGT), kokonaisproteiini, albumiini) ennen ja jälkeen interventiojakson.

Ensisijainen päätepiste

1. Maksan rasvapitoisuuden muutos lähtötasosta viikolla 12 Toissijaiset päätepisteet
2. Muutos haiman rasvapitoisuudessa, sisäelinten rasvassa ja ihonalaisen rasvapitoisuudessa lähtötasosta viikolla 12

Luottamuksellisuus Varotoimia ryhdytään luottamuksellisuuden varmistamiseksi. Tiedonkeruulomakkeet eivät paljasta tutkimukseen osallistuneiden potilaiden nimiä.