Efeito da Empagliflozina no Teor de Gordura Hepática em Pacientes com Diabetes Tipo 2 (E-LIFT)

A doença hepática gordurosa é um problema de saúde cada vez mais reconhecido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Os inibidores do cotransportador de glicose e sódio tipo 2 (SGLT-2) são uma nova classe de agentes antidiabéticos que causam perda de peso por indução de glicosúria. O efeito dos inibidores de SGLT-2 no teor de gordura hepática não foi avaliado. A empagliflozina é um inibidor seletivo de SGLT-2 oralmente ativo. Nossa hipótese é que a Empagliflozina, quando adicionada ao tratamento padrão para DM2, melhoraria a doença hepática gordurosa. Portanto, o presente estudo é planejado para avaliar o efeito da Empagliflozina no conteúdo de gordura hepática.

Revisão de literatura

A empagliflozina é um inibidor seletivo do SGLT-2, recentemente aprovado pelo FDA dos EUA para uso em pacientes com DM2. A empagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2 proporcionou controle glicêmico sustentado e perda de peso ao longo de 90 semanas e foi geralmente bem tolerada (1). Outro estudo demonstrou que a Empagliflozina em pacientes com DM2 resultou em reduções na HbA1c e na glicemia de jejum (FPG) e reduções no peso corporal em comparação com o placebo. A empagliflozina foi bem tolerada com um perfil de segurança favorável (2). Alguns congêneres dessa classe de moléculas demonstraram reduzir o teor de gordura no fígado em modelos de ratos. No entanto, o efeito dessa droga no conteúdo de gordura hepática em humanos não foi avaliado.

Questão de pesquisa

A Empagliflozina reduz o teor de gordura hepática em pacientes com DM2 e doença hepática gordurosa?

Objetivo do estudo

Estudar o efeito da Empagliflozina no teor de gordura hepática em pacientes com DM2

Objetivo primário

1. Para avaliar a mudança no teor de gordura hepática desde o início na semana 12

   Objetivo secundário

2. Avaliar as alterações desde a linha de base no conteúdo de gordura pancreática, gordura visceral e conteúdo de gordura subcutânea em 12 semanas

Material e métodos

Considerações éticas

O protocolo do estudo será submetido aos comitês de ética da Medanta para aprovação. O estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas. Todos os pacientes receberão um consentimento informado por escrito antes da participação.

Pacientes e área de estudo Um total de 100 pacientes serão incluídos no estudo. Serão inscritos pacientes consecutivos que frequentam o Departamento de Endocrinologia e Diabetes ambulatorial para tratamento do diabetes.

Cálculo do tamanho da amostra:

Suposições: Alteração no teor de gordura hepática desde o início até a semana 12 no grupo de dose de Empagliflozina (m1) = 6,0 unidades Alteração no teor de gordura hepática desde o início até a semana 12 no grupo de dose padrão (m2) = 10,0 unidades

Nível de confiança -95%, Poder - 80%, Coeficiente de variação = 80% Fórmula para cálculo do tamanho da amostra: n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, onde Zα é o valor da distribuição normal correspondente ao nível de confiança desejado, Zβ é o valor da distribuição Normal correspondente à potência desejada, σ1 e σ2 são o desvio padrão dos dois grupos. Com essas suposições, o tamanho da amostra por grupo funciona como 50.

Randomization

O software SPSS será usado para gerar 100 números aleatórios entre 000 e 999. Os números aleatórios serão divididos por 2 e o lembrete anotado. Os lembretes 0 e 1 corresponderão à dose de Empagliflozina e ao grupo de dose padrão, respectivamente. Será assegurado que estes sejam iguais em número.

Os envelopes opacos serão preparados com o número de série na parte superior e o grupo atribuído dentro do envelope.

Após o recrutamento dos sujeitos, o envelope com o número de série correspondente será aberto e os sujeitos atribuídos aos grupos relevantes.

Plano de Análise Estatística:

A análise incluirá perfis de pacientes em diferentes parâmetros demográficos, clínicos e laboratoriais, etc. Os dados quantitativos serão apresentados em termos de média e desvio padrão e os dados qualitativos/categóricos serão apresentados como números absolutos e proporções. A tabulação cruzada será gerada e o teste do qui-quadrado será usado para testar a associação. O teste t de Student será utilizado para comparação dos parâmetros de resultados quantitativos e o teste de desvio normal padrão para proporções. P-valor < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. O software SPSS será usado para análise.

Todos os pacientes serão randomizados para um dos seguintes grupos de intervenção: grupo I (n = 50): pacientes com DM2 recebendo tratamento padrão para DM2 (metformina, sulfonilureia, inibidor de DPP-4 ou insulina, em qualquer combinação) mais 10 mg de Empagliflozina por dia e grupo II (n = 50): Tratamento padrão para DM2 atualizado sem Empagliflozina.

O conteúdo de gordura hepática, o conteúdo de gordura pancreática, o conteúdo de gordura visceral e subcutânea serão avaliados por ressonância magnética (MRI) fração de gordura com densidade de prótons (PDFF) no início do estudo e novamente após 12 semanas de intervenção. O PDFF está emergindo como um dos principais biomarcadores baseados em RM para a quantificação não invasiva da esteatose hepática (3, 4). Vários estudos em humanos mostraram que esse método estima com precisão o PDFF no fígado. Com base nesses resultados, esse método de estimativa PDFF baseado em magnitude agora está sendo usado para quantificar a gordura hepática na prática clínica em várias instituições nos Estados Unidos e está sendo usado como um biomarcador de eficácia e toxicidade de drogas pelo National Institutes of Health ( NIH) e indústria em ensaios clínicos (5, 6). Este método demonstrou ser preciso e reprodutível (7).

O fígado gorduroso também será avaliado por ultrassonografia do fígado no início do estudo e novamente após 12 semanas de intervenção. Na ultrassonografia, a gravidade do fígado gorduroso será quantificada usando um sistema de pontuação (0 = sem fígado gorduroso, 1 = fígado gorduroso leve, 2 = fígado gorduroso moderado e 3 = fígado gorduroso grave). O analisador automatizado de composição corporal (BCA) também será usado para avaliar a composição corporal em 0 e 12 semanas.

Exames laboratoriais Os parâmetros bioquímicos incluirão glicemia de jejum e pós-prandial, hemoglobina glicosilada (HbA1C), perfil lipídico, hemograma, teste de função renal (ureia, creatinina) e teste de função hepática (bilirrubina total e fracionada, alanina transaminase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamil transpeptidase (GGT), proteína total, albumina) antes e após o período de intervenção.

O ponto final primário

1. Alteração no conteúdo de gordura hepática desde o início na semana 12 Os desfechos secundários
2. Alteração no conteúdo de gordura pancreática, gordura visceral e conteúdo de gordura subcutânea desde o início na semana 12

Confidencialidade Serão tomadas precauções para garantir a confidencialidade. Os formulários de coleta de dados não revelarão o nome dos pacientes incluídos no estudo.