Effetto di Empagliflozin sul contenuto di grasso epatico nei pazienti con diabete di tipo 2 (E-LIFT)

La malattia del fegato grasso è un problema di salute sempre più riconosciuto nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Gli inibitori del co-trasportatore di sodio glucosio di tipo 2 (SGLT-2) sono una nuova classe di agenti antidiabetici che causano la perdita di peso inducendo la glicosuria. L'effetto degli inibitori SGLT-2 sul contenuto di grasso epatico non viene valutato. Empagliflozin è un inibitore selettivo attivo per via orale di SGLT-2. Abbiamo ipotizzato che Empagliflozin, se aggiunto alla cura standard per il T2DM, migliorerebbe la steatosi epatica. Pertanto, il presente studio intende valutare l'effetto di Empagliflozin sul contenuto di grasso nel fegato.

Revisione della letteratura

Empagliflozin è un inibitore selettivo SGLT-2, recentemente approvato dalla FDA statunitense per l'uso in pazienti con T2DM. Empagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 2 ha fornito un controllo glicemico sostenuto e una perdita di peso nell'arco di 90 settimane ed è stato generalmente ben tollerato (1). Un altro studio ha dimostrato che Empagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 2 ha determinato riduzioni di HbA1c e glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e riduzioni del peso corporeo rispetto al placebo. Empagliflozin è stato ben tollerato con un profilo di sicurezza favorevole (2). È stato osservato che alcuni congeneri di questa classe di molecole riducono il contenuto di grasso del fegato nei modelli di ratto. Tuttavia, l'effetto di questo farmaco sul contenuto di grasso del fegato nell'uomo non è stato valutato.

Domanda di ricerca

Empagliflozin riduce il contenuto di grasso epatico nei pazienti con T2DM e steatosi epatica?

Scopo dello studio

Per studiare l'effetto di Empagliflozin sul contenuto di grasso epatico nei pazienti con T2DM

Obiettivo primario

1. Per valutare la variazione del contenuto di grasso epatico rispetto al basale alla settimana 12

   Obiettivo secondario

2. Per valutare i cambiamenti rispetto al basale nel contenuto di grasso pancreatico, grasso viscerale e contenuto di grasso sottocutaneo a 12 settimane

Materiale e metodi

Considerazioni etiche

Il protocollo di sperimentazione sarà sottoposto ai comitati etici di Medanta per l'approvazione. La sperimentazione sarà condotta in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e le linee guida di buona pratica clinica. A tutti i pazienti verrà fornito un consenso informato scritto prima della partecipazione.

Pazienti e area di studio Un totale di 100 pazienti saranno arruolati per lo studio. Saranno arruolati pazienti consecutivi che frequentano il Dipartimento ambulatoriale di Endocrinologia e Diabete per la gestione del diabete.

Calcolo della dimensione del campione:

Ipotesi: Variazione del contenuto di grasso epatico dal basale alla settimana 12 nel gruppo di dose di Empagliflozin (m1) = 6,0 unità Variazione del contenuto di grasso epatico dal basale alla settimana 12 nel gruppo di dose Standard (m2) = 10,0 unità

Livello di confidenza -95%, Potenza - 80%, Coefficiente di variazione = 80% Formula per il calcolo della dimensione del campione: n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, dove Zα è il valore della distribuzione normale corrispondente al livello di confidenza desiderato, Zβ è il valore della distribuzione normale corrispondente alla potenza desiderata, σ1 e σ2 sono la deviazione standard dei due gruppi. Con queste ipotesi, la dimensione del campione per gruppo risulta essere 50.

Randomizzazione

Il software SPSS verrà utilizzato per generare 100 numeri casuali tra 000 e 999. I numeri casuali verranno divisi per 2 e il promemoria annotato. I promemoria 0 e 1 corrisponderanno rispettivamente alla dose di Empagliflozin e al gruppo di dose standard. Sarà garantito che questi siano in numero uguale.

Verranno predisposte buste opache con numero di serie in alto e gruppo assegnato all'interno della busta.

Dopo aver reclutato i soggetti verrà aperta la busta con il numero di serie corrispondente e i soggetti assegnati ai relativi gruppi.

Piano di analisi statistica:

L'analisi includerà la profilazione dei pazienti su diversi parametri demografici, clinici e di laboratorio, ecc. I dati quantitativi saranno presentati in termini di medie e deviazione standard e i dati qualitativi/categorici saranno presentati come numeri assoluti e proporzioni. Verrà generata la tabulazione incrociata e verrà utilizzato il test del chi quadrato per il test dell'associazione. Il test t di Student verrà utilizzato per il confronto dei parametri di esito quantitativo e il test della deviazione normale standard per le proporzioni. Il valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo. Il software SPSS verrà utilizzato per l'analisi.

Tutti i pazienti saranno randomizzati in uno dei seguenti gruppi di intervento: gruppo I (n = 50): pazienti con T2DM che ricevono cure standard per T2DM (metformina, sulfonilurea, inibitore della DPP-4 o insulina, in qualsiasi combinazione) più 10 mg di Empagliflozin per giorno e gruppo II (n = 50): cure standard per T2DM aggiornate senza Empagliflozin.

Il contenuto di grasso epatico, il contenuto di grasso pancreatico, il contenuto di grasso viscerale e sottocutaneo saranno valutati mediante risonanza magnetica (MRI) Frazione di grasso di densità protonica (PDFF) all'inizio dello studio e di nuovo dopo 12 settimane di intervento. PDFF sta emergendo come uno dei principali biomarcatori basati su RM per la quantificazione non invasiva della steatosi epatica (3, 4). Numerosi studi sull'uomo hanno dimostrato che questo metodo stima accuratamente la PDFF nel fegato. Sulla base di questi risultati, questo metodo di stima del PDFF basato sulla grandezza viene ora utilizzato per quantificare il grasso epatico nella pratica clinica in diverse istituzioni negli Stati Uniti e viene utilizzato come biomarcatore dell'efficacia e della tossicità del farmaco dal National Institutes of Health ( NIH) e l'industria negli studi clinici (5, 6). Questo metodo ha dimostrato di essere accurato e riproducibile (7).

Il fegato grasso sarà valutato anche mediante ecografia del fegato all'inizio dello studio e di nuovo dopo 12 settimane di intervento. All'ecografia, la gravità della steatosi epatica sarà quantificata utilizzando un sistema di punteggio (0 = nessuna steatosi epatica, 1 = steatosi epatica lieve, 2 = steatosi epatica moderata e 3 = steatosi epatica grave). Verrà utilizzato anche l'analizzatore automatico della composizione corporea (BCA) per valutare la composizione corporea a 0 e 12 settimane.

Analisi di laboratorio I parametri biochimici includeranno glicemia a digiuno e postprandiale, emoglobina glicosilata (HbA1C), profilo lipidico, emogramma, test di funzionalità renale (urea, creatinina) e test di funzionalità epatica (bilirubina totale e frazionata, alanina transaminasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), proteine ​​totali, albumina) prima e dopo il periodo di intervento.

L'endpoint primario

1. Variazione del contenuto di grasso epatico rispetto al basale alla settimana 12 Gli endpoint secondari
2. Variazione del contenuto di grasso pancreatico, grasso viscerale e contenuto di grasso sottocutaneo rispetto al basale alla settimana 12

Riservatezza Saranno prese precauzioni per garantire la riservatezza. I moduli di raccolta dati non riveleranno il nome dei pazienti inclusi nello studio.