Effect van Empagliflozine op het levervetgehalte bij patiënten met diabetes type 2 (E-LIFT)

Leververvetting is een steeds meer erkend gezondheidsprobleem bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM). Natriumglucose co-transporter type 2 (SGLT-2)-remmers zijn een nieuwe klasse antidiabetica die gewichtsverlies veroorzaken door glycosurie te induceren. Het effect van SGLT-2-remmers op het levervetgehalte is niet geëvalueerd. Empagliflozine is een oraal actieve, selectieve remmer van SGLT-2. Onze hypothese was dat Empagliflozine, wanneer toegevoegd aan de standaardzorg voor T2DM, leververvetting zou verbeteren. Daarom is de huidige studie gepland om het effect van Empagliflozine op het levervetgehalte te evalueren.

Beoordeling van literatuur

Empagliflozine is een selectieve SGLT-2-remmer, onlangs goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor gebruik bij patiënten met T2DM. Empagliflozine bij patiënten met diabetes type 2 zorgde voor aanhoudende glykemische controle en gewichtsverlies gedurende 90 weken en werd over het algemeen goed verdragen (1). Een andere studie toonde aan dat Empagliflozine bij patiënten met T2DM resulteerde in verlagingen van HbA1c en nuchtere plasmaglucose (FPG), en verlagingen van het lichaamsgewicht in vergelijking met placebo. Empagliflozine werd goed verdragen met een gunstig veiligheidsprofiel (2). Van sommige soortgenoten van deze klasse moleculen is waargenomen dat ze het levervetgehalte in rattenmodellen verlagen. Het effect van dit medicijn op het levervetgehalte bij mensen is echter niet geëvalueerd.

Onderzoeksvraag

Verlaagt Empagliflozine het levervetgehalte bij patiënten met T2DM en leververvetting?

doel van de studie

Om het effect van Empagliflozine op het levervetgehalte bij patiënten met T2DM te bestuderen

Hoofddoel

1. Om de verandering in levervetgehalte ten opzichte van baseline in week 12 te evalueren

   Secundaire doelstelling

2. Om de veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in pancreasvetgehalte, visceraal vet en onderhuids vetgehalte na 12 weken te evalueren

Materiaal en methoden

Ethische overwegingen

Het proefprotocol zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan de ethische commissies van Medanta. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en richtlijnen voor goede klinische praktijken. Alle patiënten krijgen vóór deelname schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Patiënten en studiegebied In totaal zullen 100 patiënten worden ingeschreven voor de studie. Opeenvolgende patiënten die de poliklinische afdeling Endocrinologie en Diabetes bezoeken voor de behandeling van diabetes zullen worden ingeschreven.

Berekening van de steekproefomvang:

Aannames: Verandering in levervetgehalte vanaf baseline tot week 12 in Empagliflozine dosisgroep (m1) = 6,0 eenheden Verandering in levervetgehalte vanaf baseline tot week 12 in Standaard dosisgroep (m2) = 10,0 eenheden

Betrouwbaarheidsniveau -95%, vermogen - 80%, variatiecoëfficiënt = 80% Formule voor berekening van de steekproefomvang: n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, waarbij Zα de waarde van de normale verdeling die overeenkomt met het gewenste betrouwbaarheidsniveau, Zβ is de waarde van de normale verdeling die overeenkomt met het gewenste vermogen, σ1 en σ2 zijn de standaarddeviatie van de twee groepen. Met deze aannames komt de steekproefomvang per groep uit op 50.

Randomisatie

SPSS-software wordt gebruikt om 100 willekeurige getallen tussen 000 en 999 te genereren. De willekeurige getallen worden gedeeld door 2 en de herinnering genoteerd. De herinneringen 0, & 1 komen overeen met respectievelijk de Empagliflozine-dosis en de standaarddosisgroep. Er wordt voor gezorgd dat deze in aantal gelijk zijn.

Ondoorzichtige enveloppen worden voorbereid met het serienummer bovenaan en de toegewezen groep in de envelop.

Na het werven van de proefpersonen wordt de envelop met het bijbehorende serienummer geopend en worden de proefpersonen toegewezen aan de relevante groepen.

Statistisch analyseplan:

De analyse omvat het profileren van patiënten op basis van verschillende demografische, klinische en laboratoriumparameters enz. Kwantitatieve gegevens zullen worden gepresenteerd in termen van gemiddelden en standaarddeviatie en kwalitatieve/categorische gegevens zullen worden gepresenteerd als absolute aantallen en verhoudingen. Er wordt een kruistabel gegenereerd en de chi-kwadraattoets wordt gebruikt om de associatie te testen. Student t-test zal worden gebruikt voor vergelijking van kwantitatieve uitkomstparameters en standaard normaal afwijkende test voor verhoudingen. P-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. SPSS-software zal worden gebruikt voor analyse.

Alle patiënten worden gerandomiseerd naar een van de volgende interventiegroepen: groep I (n = 50): T2DM-patiënten die standaardzorg krijgen voor T2DM (metformine, sulfonylureumderivaat, DPP-4-remmer of insuline, in welke combinatie dan ook) plus 10 mg Empagliflozine per dag en groep II (n = 50): Standaardzorg voor T2DM opgewaardeerd zonder Empagliflozine.

Levervetgehalte, pancreasvetgehalte, visceraal en onderhuids vetgehalte zullen worden beoordeeld door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) proton density fat Fraction (PDFF) aan het begin van de studie en opnieuw na 12 weken interventie. PDFF is in opkomst als een toonaangevende op MR gebaseerde biomarker voor niet-invasieve kwantificering van hepatische steatose (3, 4). Meerdere onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat deze methode de PDFF in de lever nauwkeurig schat. Op basis van deze resultaten wordt deze op grootte gebaseerde PDFF-schattingsmethode nu gebruikt om levervet te kwantificeren in de klinische praktijk in verschillende instellingen in de Verenigde Staten en wordt het gebruikt als een biomarker voor de werkzaamheid en toxiciteit van geneesmiddelen door de National Institutes of Health ( NIH) en de industrie in klinische proeven (5, 6). Deze methode is zowel nauwkeurig als reproduceerbaar gebleken (7).

Leververvetting zal ook worden beoordeeld door middel van echografie van de lever aan het begin van de studie en opnieuw na 12 weken interventie. Op echografie wordt de ernst van leververvetting gekwantificeerd met behulp van een scoresysteem (0 = geen leververvetting, 1 = lichte leververvetting, 2 = matige leververvetting en 3 = ernstige leververvetting). Geautomatiseerde Body Composition Analyzer (BCA) zal ook worden gebruikt om de lichaamssamenstelling te beoordelen op 0 en 12 weken.

Laboratoriumonderzoek Biochemische parameters omvatten nuchtere en postprandiale plasmaglucose, geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C), lipidenprofiel, hemogram, nierfunctietest (ureum, creatinine) en leverfunctietest (totaal en gefractioneerd bilirubine, alaninetransaminase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST), gamma-glutamyltranspeptidase (GGT), totaal eiwit, albumine) voor en na de interventieperiode.

Het primaire eindpunt

1. Verandering in levervetgehalte vanaf baseline in week 12 De secundaire eindpunten
2. Verandering in pancreasvetgehalte, visceraal vet en subcutaan vetgehalte vanaf baseline in week 12

Vertrouwelijkheid Er zullen voorzorgsmaatregelen worden genomen om de vertrouwelijkheid te waarborgen. Formulieren voor het verzamelen van gegevens zullen de naam van de patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen niet onthullen.