Klofarabin, cytarabin a mitoxantron (CLAM) pro relapsující nebo refrakterní AML

Klofarabin, analog purinového nukleosidu druhé generace, byl hodnocen v několika studiích u relabující AML.[1-3] Bezpečnost a dávkování klorafabinu již byly stanoveny v předchozích studiích fáze I/II. U relabující nebo refrakterní AML byla prokázána prokazatelná míra kompletní remise až 40 % až 50 %.[4-6] Od roku 2009 byl klofarabin (40 mg/m2/den po dobu 5 dnů) v kombinaci s vysokou dávkou cytarabinu (2 g/m2/den po dobu 5 dnů) (CLARA) přijat jako reindukční protokol pro relabující nebo refrakterní pacienty s AML při oddělení medicíny, Queen Mary Hospital. Ukázali jsme, že tento protokol je bezpečný, tolerovatelný a účinný pro relaps AML. Nedávná aktualizovaná analýza (Gill H et al., nepublikováno) ukázala míru dokončené odpovědi 50,8 %. Při režimu CLARA se u všech pacientů (N=60) rozvinula neutropenie a trombocytopenie stupně 3/4. U 8 % se rozvinula hepatotoxicita 3/4 stupně a u 40 % se rozvinula febrilní neutropenie s klinickou sepsí. Existuje stále více důkazů, které ukazují, že klofarabin je bezpečný a účinný v kombinaci s antracykliny idarubicinem nebo daunorubicinem.7,8 V této prospektivní studii kombinujeme klofarabin a cytarabin (Ara-C) s inhibitorem topoizomerázy II mitoxantronem. V tomto protokolu budou dávky klofarabinu a cytarabinu sníženy na 30 mg/m2/den a 750 mg/m2/den, srovnatelné s většinou klinických studií. V naší předchozí publikaci zkušeností s použitím CLARA od Tse et al a Leung et al byl klofarabin v dávce 40 mg/m2/den po dobu 5 dnů kombinován s vysokou dávkou cytarabinu v dávce 2 g/m2/den.[5,6] Ukázalo se, že režim je bezpečný. Byla hodnocena kombinace klofarabinu s antracykliny. Mathiesen a spol. hodnotil režim CIA zahrnující klofarabin v dávce 20 mg/m2/den ode dne 1 do dne 5, idarubicin v dávce 10 mg/m2/den ode dne 1 do dne 3 a cytarabin v dávce 1 g/m2/den ode dne 1 do dne 5. [7] Abbie et al zkoumali režim zahrnující klofarabin v dávce 20 mg/m2/den nebo 25 mg/m2/den po dobu 5 dnů v kombinaci s mitoxantronem a etoposidem.7 Na základě klinických studií a našich rozsáhlých zkušeností s používáním CLARA byly stanoveny dávky klofarabinu v CLAM. S významným snížením dávky cytarabinu na 750 mg/m2/den po dobu 5 dnů v CLAM byla dávka klofarabinu zvolena na 30 mg/m2/den po dobu 5 dnů s cílem zachovat účinnost pozorovanou u CLARA. Cílem této kombinace je udržet nebo zlepšit účinnost léčby pozorovanou při nižší toxicitě související s léčbou prostřednictvím snížení dávky klofarabinu a cytarabinu ve srovnání s CLARA. Očekává se, že CLAM bude bezpečný a tolerovatelný, zejména pokud se použije jako první záchrana u pacienta s výkonnostním stavem ECOG 0 nebo 1. Režim CLAM byl schválen institucionálním revizním výborem Queen Mary Hospital/University of Hong Kong. V pilotní studii užívali režim 4 pacienti. 2 pacienti dosáhli kompletní remise. Kardiotoxicita nebyla pozorována. Hepatotoxicita 3/4 stupně nebyla pozorována. Nebyla pozorována žádná mortalita související s léčbou. Ukázalo se, že CLAM je bezpečný a se zvládnutelným profilem toxicity. Navíc se během konsolidace očekává menší myeloidní toxicita, protože pacienti, kteří dosáhnou remise, budou mít lepší dřeňovou rezervu ve srovnání s pacienty s relapsem. U pacientů bude průběžně hodnocena jejich srdeční, jaterní a renální funkce a výkonnostní stav a pacienti se srdeční dysfunkcí, významně narušenou renální nebo jaterní funkcí a výkonnostním stavem ECOG 2 nebo vyšším budou vyloučeni. Očekává se tedy, že konsolidace stejnou dávkou jako při indukci bude bezpečná a tolerovatelná.

Cílem studie je zhodnotit účinnost režimu CLAM u relabující nebo refrakterní AML, pokud je použit jako první záchrana u pacientů, u nichž dojde k relapsu nebo selhání po standardní léčbě indukcí daunorubicinem/cytarabinem. Naším cílem je zlepšit účinnost léčby při snesitelnější dávce klofarabinu a cytarabinu ve srovnání s CLARA.