Clofarabin, Cytarabin och Mitoxantrone (CLAM) för återfallande eller refraktär AML

Klofarabin, en andra generationens purin-nukleosidanalog, har utvärderats i flera studier med återfall av AML.[1-3] Säkerhet och doseringar av klorafabin har redan fastställts i tidigare fas I/II-studier. En påvisbar fullständig remissionsgrad på upp till 40 % till 50 % visades vid återfall eller refraktär AML.[4-6] Sedan 2009 har Clofarabin (40 mg/m2/dag i 5 dagar) i kombination med högdos cytarabin (2g/m2/dag i 5 dagar) (CLARA) antagits som återinduktionsprotokoll för recidiverande eller refraktära patienter med AML vid Institutionen för medicin, Queen Mary Hospital. Vi har visat att detta protokoll är säkert, tolererbart och effektivt för återfall av AML. En nyligen uppdaterad analys (Gill H et al., opublicerad) visade en slutförd svarsfrekvens på 50,8 %. Med CLARA-regimen utvecklade alla patienter (N=60) grad 3/4 neutropeni och trombocytopeni. 8 % utvecklade levertoxicitet av grad 3/4 och 40 % utvecklade febril neutropeni med klinisk sepsis. Det finns allt fler bevis som visar att klofarabin är säkert och effektivt när det kombineras med antracyklinerna idarubicin eller daunorubicin.7,8 I denna prospektiva studie kombinerar vi clofarabin och cytarabin (Ara-C) med topoisomeras II-hämmaren mitoxantron. I detta protokoll kommer doserna av clofarabin och cytarabin att reduceras till 30 mg/m2/dag respektive 750 mg/m2/dag, jämförbart med de flesta kliniska prövningar. I vår tidigare publikation av erfarenhet av användningen av CLARA av Tse et al och Leung et al, kombinerades klofarabin med 40 mg/m2/dag i 5 dagar med högdos cytarabin på 2 g/m2/dag.[5,6] Regimen visade sig vara säker. Kombinationen av klofarabin med antracykliner har utvärderats. Mathiesen et al utvärderade CIA-regimen som omfattade clofarabin vid 20 mg/m2/dag från dag 1 till dag 5, idarubicin vid 10 mg/m2/dag från dag 1 till dag 3 och cytarabin vid 1 g/m2/dag från dag 1 till dag 5. [7] Abbie et al undersökte kuren som omfattade Clofarabin med 20 mg/m2/dag eller 25 mg/m2/dag i 5 dagar i kombination med mitoxantron och etoposid.7 Baserat på de kliniska prövningarna och vår omfattande erfarenhet av användningen av CLARA, bestämdes doserna av clofarabin i CLAM. Med den signifikanta minskningen av dosen av cytarabin till 750 mg/m2/dag under 5 dagar i CLAM, valdes dosen av clofarabin till 30 mg/m2/dag under 5 dagar i syfte att bibehålla den effekt som setts med CLARA. Syftet med denna kombination är att bibehålla eller förbättra behandlingens effektivitet med en lägre behandlingsrelaterad toxicitet via dosreduktion av clofarabin och cytarabin jämfört med CLARA. CLAM förväntas vara säker och tolererbar, särskilt när den används som första räddning hos patienter med en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1. Regimen CLAM har godkänts av den institutionella granskningsnämnden vid Queen Mary Hospital/University of Hong Kong. I en pilotstudie använde 4 patienter behandlingen. 2 patienter uppnådde en fullständig remission. Kardiotoxicitet sågs inte. Grad 3/4 hepatotoxicitet sågs inte. Ingen behandlingsrelaterad dödlighet observerades. CLAM visade sig vara säkert och med hanterbar toxicitetsprofil. Dessutom förväntas mindre myeloid toxicitet under konsolidering eftersom patienter som uppnår en remission kommer att ha bättre märgreserv jämfört med de vid återfall. Patienter kommer att få sin hjärt-, lever- och njurfunktion och prestationsstatus utvärderad kontinuerligt och patienter med hjärtdysfunktion, signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion och ECOG-prestationsstatus på 2 eller högre kommer att exkluderas. Konsolidering med samma dos som med induktion förväntas därför vara säker och tolererbar.

Studien syftar till att utvärdera effekten av regimen CLAM vid recidiverande eller refraktär AML när den används som första räddning för patienter att återfalla eller misslyckas efter standardbehandling med daunorubicin/cytarabin-induktion. Vi strävar efter att förbättra behandlingens effektivitet vid en mer tolerabel dos av clofarabin och cytarabin jämfört med CLARA.