Clofarabina, Citarabina e Mitoxantrona (CLAM) para LMA recidivante ou refratária

A clofarabina, um análogo de nucleosídeo de purina de segunda geração, foi avaliada em vários estudos em recidiva de LMA.[1-3] A segurança e as dosagens de clorafabina já foram determinadas em estudos anteriores de fase I/II. Uma taxa de remissão completa demonstrável de até 40% a 50% foi mostrada na LMA recidivante ou refratária.[4-6] Desde 2009, Clofarabina (40mg/m2/dia por 5 dias) em combinação com alta dose de citarabina (2g/m2/dia por 5 dias) (CLARA) foi adotada como o protocolo de reindução para pacientes recidivantes ou refratários com LMA em Departamento de Medicina do Queen Mary Hospital. Mostramos que este protocolo é seguro, tolerável e eficaz para AML recidivante. Uma análise atualizada recente (Gill H et al., não publicada) mostrou uma taxa de resposta completa de 50,8%. Com o regime CLARA, todos os pacientes (N=60) desenvolveram neutropenia e trombocitopenia de grau 3/4. 8% desenvolveram hepatotoxicidade grau 3/4 e 40% desenvolveram neutropenia febril com sepse clínica. Há evidências crescentes para mostrar que a clofarabina é segura e eficaz quando combinada com as antraciclinas idarrubicina ou daunorrubicina.7,8 Neste estudo prospectivo, combinamos clofarabina e citarabina (Ara-C) com o inibidor da topoisomerase II mitoxantrona. Neste protocolo, as dosagens de clofarabina e citarabina serão reduzidas para 30mg/m2/dia e 750mg/m2/dia, respectivamente, comparáveis ​​à maioria dos ensaios clínicos. Em nossa publicação anterior de experiência com o uso de CLARA por Tse et al e Leung et al, clofarabina a 40mg/m2/dia por 5 dias foi combinada com alta dose de citarabina a 2g/m2/dia.[5,6] O regime mostrou-se seguro. A combinação de clofarabina com antraciclinas foi avaliada. Mathiesen et al avaliaram o regime CIA compreendendo clofarabina a 20mg/m2/dia do dia 1 ao dia 5, idarrubicina a 10mg/m2/dia do dia 1 ao dia 3 e citarabina a 1g/m2/dia do dia 1 ao dia 5. [7] Abbie et al investigaram o regime compreendendo Clofarabina a 20 mg/m2/dia ou 25 mg/m2/dia durante 5 dias em combinação com mitoxantrona e etoposido.7 Com base nos ensaios clínicos e em nossa ampla experiência com o uso de CLARA, foram determinadas as dosagens de clofarabina no CLAM. Com a redução significativa da dose de citarabina para 750mg/m2/dia por 5 dias no CLAM, optou-se pela dose de clofarabina de 30mg/m2/dia por 5 dias com o objetivo de manter a eficácia observada com CLARA. O objetivo dessa combinação é manter ou melhorar a eficácia do tratamento observada com menor toxicidade relacionada ao tratamento por meio da redução da dose de clofarabina e citarabina em comparação com CLARA. Espera-se que o CLAM seja seguro e tolerável, especialmente quando usado como primeiro salvamento em pacientes com status de desempenho ECOG de 0 ou 1. O regime CLAM foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Queen Mary Hospital/Universidade de Hong Kong. Em um estudo piloto, 4 pacientes usaram o regime. 2 pacientes alcançaram remissão completa. Cardiotoxicidade não foi observada. Não foi observada hepatotoxicidade de grau 3/4. Não houve mortalidade relacionada ao tratamento observada. O CLAM mostrou-se seguro e com perfil de toxicidade gerenciável. Além disso, espera-se menor toxicidade mielóide durante a consolidação, pois os pacientes que atingem a remissão terão melhor reserva medular quando comparados aos pacientes com recidiva. Os pacientes terão sua função cardíaca, hepática e renal e status de desempenho avaliados continuamente e pacientes com disfunção cardíaca, função renal ou hepática significativamente prejudicada e status de desempenho ECOG de 2 ou mais serão excluídos. Assim, espera-se que a consolidação com a mesma dose da indução seja segura e tolerável.

O estudo visa avaliar a eficácia do regime CLAM na LMA recidivante ou refratária quando usado como primeiro salvamento para pacientes com recaída ou falha após o tratamento padrão com indução de daunorrubicina/citarabina. Nosso objetivo é melhorar a eficácia do tratamento com uma dose mais tolerável de clofarabina e citarabina em comparação com CLARA.