Clofarabine, Cytarabine en Mitoxantron (CLAM) voor recidiverende of refractaire AML

Clofarabine, een purine-nucleoside-analoog van de tweede generatie, is in verschillende onderzoeken geëvalueerd bij recidiverende AML.[1-3] De veiligheid en doseringen van clorafabine zijn al vastgesteld in eerdere fase I/II-onderzoeken. Een aantoonbare volledige remissie van maximaal 40% tot 50% werd aangetoond bij recidiverende of refractaire AML.[4-6] Sinds 2009 is clofarabine (40 mg/m2/dag gedurende 5 dagen) in combinatie met een hoge dosis cytarabine (2 g/m2/dag gedurende 5 dagen) (CLARA) aangenomen als het herinductieprotocol voor recidiverende of refractaire patiënten met AML bij de afdeling geneeskunde van het Queen Mary Hospital. We hebben aangetoond dat dit protocol veilig, aanvaardbaar en effectief is voor recidiverende AML. Een recente bijgewerkte analyse (Gill H et al., niet gepubliceerd) toonde een voltooid responspercentage van 50,8%. Met het CLARA-regime ontwikkelden alle patiënten (N=60) graad 3/4 neutropenie en trombocytopenie. 8% ontwikkelde graad 3/4 hepatotoxiciteit en 40% ontwikkelde febriele neutropenie met klinische sepsis. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat clofarabine veilig en werkzaam is in combinatie met de anthracyclines idarubicine of daunorubicine.7,8 In deze prospectieve studie combineren we clofarabine en cytarabine (Ara-C) met de topoisomerase II-remmer mitoxantron. In dit protocol worden de doseringen van clofarabine en cytarabine verlaagd tot respectievelijk 30 mg/m2/dag en 750 mg/m2/dag, vergelijkbaar met de meeste klinische onderzoeken. In onze eerdere publicatie over ervaring met het gebruik van CLARA door Tse et al en Leung et al, werd clofarabine met 40 mg/m2/dag gedurende 5 dagen gecombineerd met een hoge dosis cytarabine met 2 g/m2/dag.[5,6] Het regime bleek veilig te zijn. De combinatie van clofarabine met antracyclines is geëvalueerd. Mathiesen e.a. evalueerde het CIA-regime bestaande uit clofarabine met 20 mg/m2/dag van dag 1 tot dag 5, idarubicine met 10 mg/m2/dag van dag 1 tot dag 3 en cytarabine met 1 g/m2/dag van dag 1 tot dag 5. [7] Abbie et al onderzochten het regime bestaande uit clofarabine in een dosis van 20 mg/m2/dag of 25 mg/m2/dag gedurende 5 dagen in combinatie met mitoxantron en etoposide.7 Op basis van de klinische onderzoeken en onze uitgebreide ervaring met het gebruik van CLARA, werden de doseringen van clofarabine in CLAM bepaald. Met de significante verlaging van de dosis cytarabine tot 750 mg/m2/dag gedurende 5 dagen bij CLAM, werd de dosis clofarabine gekozen op 30 mg/m2/dag gedurende 5 dagen met als doel de bij CLARA waargenomen werkzaamheid te behouden. Het doel van deze combinatie is het handhaven of verbeteren van de werkzaamheid van de behandeling, gezien met een lagere behandelingsgerelateerde toxiciteit, via dosisverlaging van clofarabine en cytarabine in vergelijking met CLARA. Van CLAM wordt verwacht dat het veilig en verdraagbaar is, vooral wanneer het wordt gebruikt als eerste berging bij een patiënt met een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Het regime CLAM is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van het Queen Mary Hospital/University of Hong Kong. In een pilootstudie gebruikten 4 patiënten het regime. 2 patiënten bereikten een volledige remissie. Cardiotoxiciteit werd niet gezien. Graad 3/4 hepatotoxiciteit werd niet gezien. Er werden geen behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen. CLAM bleek veilig te zijn en had een beheersbaar toxiciteitsprofiel. Bovendien wordt tijdens consolidatie minder myeloïde toxiciteit verwacht, aangezien patiënten die een remissie bereiken een betere beenmergreserve zullen hebben in vergelijking met degenen bij een terugval. Patiënten zullen hun hart-, lever- en nierfunctie en prestatiestatus continu laten evalueren en patiënten met hartdisfunctie, significant verminderde nier- of leverfunctie en ECOG-prestatiestatus van 2 of hoger zullen worden uitgesloten. Daarom wordt verwacht dat consolidatie met dezelfde dosis als bij inductie veilig en verdraagbaar is.

De studie heeft tot doel de werkzaamheid van het CLAM-regime te evalueren bij recidiverende of refractaire AML wanneer het wordt gebruikt als eerste redding voor patiënten die terugvallen of falen na standaardbehandeling met daunorubicine/cytarabine-inductie. We streven ernaar de effectiviteit van de behandeling te verbeteren bij een beter verdraagbare dosis clofarabine en cytarabine in vergelijking met CLARA.