Клофарабин, цитарабин и митоксантрон (CLAM) при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ

Клофарабин, аналог пуриновых нуклеозидов второго поколения, был оценен в нескольких исследованиях рецидивов ОМЛ. [1-3] Безопасность и дозы клорафабина уже были определены в предыдущих исследованиях фазы I/II. Доказуемая частота полной ремиссии до 40-50% была показана при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ [4-6]. С 2009 г. клофарабин (40 мг/м2/сут в течение 5 дней) в сочетании с высокими дозами цитарабина (2 г/м2/сут в течение 5 дней) (CLARA) был принят в качестве протокола повторной индукции для рецидивирующих или рефрактерных пациентов с ОМЛ в Медицинский факультет госпиталя королевы Марии. Мы показали, что этот протокол безопасен, переносим и эффективен при рецидивах ОМЛ. Недавний обновленный анализ (Gill H et al., неопубликованный) показал, что доля полных ответов составила 50,8%. В режиме CLARA у всех пациентов (N=60) развилась нейтропения 3/4 степени и тромбоцитопения. у 8% развилась гепатотоксичность 3/4 степени и у 40% развилась фебрильная нейтропения с клиническим сепсисом. Появляется все больше доказательств того, что клофарабин безопасен и эффективен в сочетании с антрациклинами идарубицином или даунорубицином.7,8 В этом проспективном исследовании мы комбинируем клофарабин и цитарабин (Ara-C) с ингибитором топоизомеразы II митоксантроном. В этом протоколе дозы клофарабина и цитарабина будут снижены до 30 мг/м2/сутки и 750 мг/м2/сутки соответственно, что сравнимо с большинством клинических испытаний. В нашей предыдущей публикации об опыте использования CLARA Tse et al. и Leung et al. клофарабин в дозе 40 мг/м2/сут в течение 5 дней комбинировали с высокой дозой цитарабина 2 г/м2/сут [5,6]. Показана безопасность режима. Была проведена оценка комбинации клофарабина с антрациклинами. Mathiesen et al. оценили схему CIA, включающую клофарабин в дозе 20 мг/м2/сут с 1 по 5 день, идарубицин в дозе 10 мг/м2/сут с 1 по 3 день и цитарабин в дозе 1 г/м2/сут с 1 по 5 день. [7] Abbie и соавт. исследовали схему, включающую клофарабин в дозе 20 мг/м2/день или 25 мг/м2/день в течение 5 дней в сочетании с митоксантроном и этопозидом.7 На основании клинических испытаний и нашего обширного опыта применения CLARA были определены дозы клофарабина при CLAM. При значительном снижении дозы цитарабина до 750 мг/м2/сут в течение 5 дней при CLAM доза клофарабина была выбрана на уровне 30 мг/м2/сут в течение 5 дней с целью сохранения эффективности, наблюдаемой при применении CLARA. Целью этой комбинации является поддержание или улучшение эффективности лечения, наблюдаемой при более низкой токсичности, связанной с лечением, за счет снижения дозы клофарабина и цитарабина по сравнению с CLARA. Ожидается, что CLAM будет безопасным и переносимым, особенно при использовании в качестве первой спасительной терапии у пациентов с функциональным статусом ECOG 0 или 1. Схема CLAM была одобрена институциональным наблюдательным советом больницы королевы Марии/Университета Гонконга. В пилотном исследовании этот режим применяли 4 пациента. У 2 больных достигнута полная ремиссия. Кардиотоксичности не наблюдалось. Гепатотоксичности 3/4 степени не наблюдалось. Летальности, связанной с лечением, не наблюдалось. Было показано, что CLAM безопасен и имеет управляемый профиль токсичности. Кроме того, во время консолидации ожидается меньшая миелоидная токсичность, поскольку пациенты, достигшие ремиссии, будут иметь лучший резерв костного мозга по сравнению с пациентами с рецидивом. У пациентов будет постоянно оцениваться функция сердца, печени и почек, а также состояние работоспособности, а пациенты с дисфункцией сердца, значительным нарушением функции почек или печени и статусом работоспособности по шкале ECOG 2 или выше будут исключены. Таким образом, ожидается, что консолидация с той же дозой, что и при индукции, будет безопасной и переносимой.

Исследование направлено на оценку эффективности режима CLAM при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ при использовании в качестве первой спасительной терапии для пациентов с рецидивом или неудачей после стандартного индукционного лечения даунорубицином/цитарабином. Мы стремимся улучшить эффективность лечения при более переносимых дозах клофарабина и цитарабина по сравнению с CLARA.