Clofarabin, Cytarabin og Mitoxantron (CLAM) til recidiverende eller refraktær AML

Clofarabin, en anden generation af purin-nukleosidanalog, er blevet evalueret i adskillige undersøgelser af recidiverende AML.[1-3] Sikkerhed og doseringer af clorafabin er allerede blevet bestemt i tidligere fase I/II undersøgelser. En påviselig fuldstændig remissionsrate på op til 40 % til 50 % blev vist ved recidiverende eller refraktær AML.[4-6] Siden 2009 er Clofarabin (40mg/m2/dag i 5 dage) i kombination med højdosis cytarabin (2g/m2/dag i 5 dage) (CLARA) blevet vedtaget som re-induktionsprotokol for recidiverende eller refraktære patienter med AML kl. afdelingen for medicin, Queen Mary Hospital. Vi har vist, at denne protokol er sikker, tolerabel og effektiv til tilbagefald af AML. En nyligt opdateret analyse (Gill H et al., upubliceret) viste en fuldført svarprocent på 50,8 %. Med CLARA-regimet udviklede alle patienter (N=60) grad 3/4 neutropeni og trombocytopeni. 8 % udviklede grad 3/4 hepatotoksicitet og 40 % udviklede febril neutropeni med klinisk sepsis. Der er stigende dokumentation for, at clofarabin er sikkert og effektivt, når det kombineres med antracyklinerne idarubicin eller daunorubicin.7,8 I denne prospektive undersøgelse kombinerer vi clofarabin og cytarabin (Ara-C) med topoisomerase II-hæmmeren mitoxantron. I denne protokol vil doserne af clofarabin og cytarabin blive reduceret til henholdsvis 30 mg/m2/dag og 750 mg/m2/dag, sammenlignet med de fleste kliniske forsøg. I vores tidligere publikation af erfaringer med brugen af ​​CLARA af Tse et al og Leung et al, blev clofarabin ved 40 mg/m2/dag i 5 dage kombineret med højdosis cytarabin på 2 g/m2/dag.[5,6] Kurset viste sig at være sikkert. Kombinationen af ​​clofarabin med antracykliner er blevet evalueret. Mathiesen et al. evaluerede CIA-kuren omfattende clofarabin ved 20 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 5, idarubicin ved 10 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 3 og cytarabin ved 1 g/m2/dag fra dag 1 til dag 5. [7] Abbie et al undersøgte kuren omfattende Clofarabin med 20 mg/m2/dag eller 25 mg/m2/dag i 5 dage i kombination med mitoxantron og etoposid.7 Baseret på de kliniske forsøg og vores omfattende erfaring med brugen af ​​CLARA, blev doseringerne af clofarabin i CLAM bestemt. Med den signifikante reduktion i dosis af cytarabin til 750 mg/m2/dag i 5 dage i CLAM, blev dosis af clofarabin valgt til 30 mg/m2/dag i 5 dage med det formål at opretholde den effekt, der ses med CLARA. Formålet med denne kombination er at opretholde eller forbedre behandlingens effektivitet set med en lavere behandlingsrelateret toksicitet via dosisreduktion af clofarabin og cytarabin sammenlignet med CLARA. CLAM forventes at være sikkert og tolerabelt, især når det bruges som første bjærgning hos patienter med en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1. CLAM-kuren er blevet godkendt af det institutionelle revisionsudvalg på Queen Mary Hospital/University of Hong Kong. I et pilotstudie brugte 4 patienter kuren. 2 patienter opnåede en fuldstændig remission. Kardiotoksicitet blev ikke set. Grad 3/4 hepatotoksicitet blev ikke set. Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelateret dødelighed. CLAM viste sig at være sikker og med håndterbar toksicitetsprofil. Derudover forventes mindre myeloid toksicitet under konsolidering, da patienter, der opnår en remission, vil have bedre marvreserve sammenlignet med dem ved tilbagefald. Patienter vil få deres hjerte-, lever- og nyrefunktion og præstationsstatus evalueret kontinuerligt, og patienter med hjertedysfunktion, signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion og ECOG præstationsstatus på 2 eller derover vil blive udelukket. Konsolidering med samme dosis som med induktion forventes således at være sikker og tolerabel.

Undersøgelsen har til formål at evaluere effektiviteten af ​​regimen CLAM ved recidiverende eller refraktær AML, når det bruges som første redning for patienter, der får tilbagefald eller fejler efter standardbehandling med daunorubicin/cytarabin-induktion. Vi sigter mod at forbedre behandlingens effektivitet ved en mere tolerabel dosis af clofarabin og cytarabin sammenlignet med CLARA.