Klofarabiini, sytarabiini ja mitoksantroni (CLAM) uusiutuneen tai refraktaarisen AML:n hoitoon

Klofarabiini, toisen sukupolven puriininukleosidianalogi, on arvioitu useissa tutkimuksissa uusiutuneen AML:n yhteydessä.[1-3] Klorafabiinin turvallisuus ja annokset on määritetty jo aiemmissa vaiheen I/II tutkimuksissa. Todistettavissa oleva täydellinen remissioaste oli jopa 40–50 % uusiutuneessa tai refraktaarisessa AML:ssä.[4-6] Vuodesta 2009 lähtien klofarabiini (40 mg/m2/vrk 5 päivän ajan) yhdistettynä suuriannoksiseen sytarabiiniin (2 g/m2/vrk 5 päivän ajan) (CLARA) on otettu käyttöön reinduktioprotokollana uusiutuneille tai refraktaarisille AML-potilaille klo. Queen Mary Hospitalin lääketieteen osasto. Olemme osoittaneet, että tämä protokolla on turvallinen, siedettävä ja tehokas uusiutuneelle AML:lle. Äskettäin päivitetty analyysi (Gill H et ai., julkaisematon) osoitti, että vastausprosentti oli 50,8 %. CLARA-hoidon aikana kaikille potilaille (N=60) kehittyi asteen 3/4 neutropenia ja trombosytopenia. 8 %:lle kehittyi asteen 3/4 maksatoksisuus ja 40 %:lle kuumeinen neutropenia ja kliininen sepsis. On yhä enemmän näyttöä siitä, että klofarabiini on turvallinen ja tehokas yhdistettynä antrasykliineihin idarubisiiniin tai daunorubisiiniin.7,8 Tässä prospektiivitutkimuksessa yhdistämme klofarabiinin ja sytarabiinin (Ara-C) topoisomeraasi II:n estäjän mitoksantroniin. Tässä protokollassa klofarabiinin ja sytarabiinin annokset pienennetään arvoon 30 mg/m2/vrk ja 750 mg/m2/vrk, mikä on verrattavissa useimpiin kliinisiin tutkimuksiin. Aikaisemmassa julkaisussamme kokemuksista CLARAn käytöstä Tse et al ja Leung et al, klofarabiini annoksella 40 mg/m2/vrk 5 päivän ajan yhdistettiin suuren annoksen sytarabiiniin 2 g/m2/vrk.[5,6] Ohjelman osoitettiin olevan turvallinen. Klofarabiinin ja antrasykliinien yhdistelmää on arvioitu. Mathiesen ym. arvioi CIA-ohjelman, joka sisälsi klofarabiinia 20 mg/m2/vrk päivästä 1 päivään 5, idarubisiinia 10 mg/m2/vrk päivästä 1 päivään 3 ja sytarabiinia 1 g/m2/vrk päivästä 1 päivään 5. [7] Abbie ym. tutkivat hoito-ohjelmaa, joka sisälsi klofarabiinia annoksella 20 mg/m2/vrk tai 25 mg/m2/vrk 5 vuorokauden ajan yhdessä mitoksantronin ja etoposidin kanssa. Klofarabiinin annokset CLAMissa määritettiin kliinisten tutkimusten ja laajan kokemuksemme perusteella CLARA:n käytöstä. Kun sytarabiinin annosta pienennettiin merkittävästi arvoon 750 mg/m2/vrk 5 päivän ajan CLAM:ssa, klofarabiiniannokseksi valittiin 30 mg/m2/vrk 5 päivän ajan, jotta CLARAlla havaittu teho säilyisi. Tämän yhdistelmän tavoitteena on ylläpitää tai parantaa hoidon tehoa, joka havaitaan pienemmällä hoitoon liittyvällä toksisuudella vähentämällä klofarabiinin ja sytarabiinin annosta CLARAan verrattuna. CLAM:in odotetaan olevan turvallinen ja siedettävä erityisesti silloin, kun sitä käytetään ensimmäisenä pelastuksena potilaalle, jonka ECOG-suorituskyky on 0 tai 1. Queen Mary Hospitalin / Hongkongin yliopiston institutionaalinen arviointilautakunta on hyväksynyt CLAM-ohjelman. Pilottitutkimuksessa 4 potilasta käytti hoito-ohjelmaa. 2 potilasta saavutti täydellisen remission. Kardiotoksisuutta ei havaittu. Asteen 3/4 maksatoksisuutta ei havaittu. Hoitoon liittyvää kuolleisuutta ei havaittu. CLAM:n osoitettiin olevan turvallinen ja sen myrkyllisyysprofiili on hallittavissa. Lisäksi on odotettavissa vähemmän myeloidista toksisuutta konsolidoinnin aikana, koska potilailla, jotka saavuttavat remission, on parempi luuydinreservi verrattuna uusiutumiseen. Potilaiden sydämen, maksan ja munuaisten toimintaa ja suorituskykyä arvioidaan jatkuvasti, ja potilaat, joilla on sydämen toimintahäiriö, merkittävästi heikentynyt munuaisten tai maksan toiminta ja ECOG-suorituskyky on 2 tai enemmän, suljetaan pois. Siten konsolidoinnin samalla annoksella kuin induktiolla odotetaan olevan turvallista ja siedettävää.

Tutkimuksen tavoitteena on arvioida CLAM-hoidon tehokkuutta uusiutuneessa tai refraktaarisessa AML:ssä, kun sitä käytetään ensimmäisenä pelastuskeinona potilaiden uusiutumiseen tai epäonnistumiseen tavanomaisen daunorubisiinin/sytarabiinin induktion jälkeen. Pyrimme parantamaan hoidon tehoa siedettävämmällä klofarabiini- ja sytarabiiniannoksella kuin CLARA.