Clofarabina, citarabina e mitoxantrone (CLAM) per LMA recidivante o refrattaria

La clofarabina, un analogo nucleosidico delle purine di seconda generazione, è stata valutata in diversi studi sulla leucemia mieloide acuta recidivante.[1-3] La sicurezza e i dosaggi della clorafabina sono già stati determinati in precedenti studi di fase I/II. Un tasso di remissione completa dimostrabile fino al 40-50% è stato mostrato nella LMA recidivante o refrattaria.[4-6] Dal 2009, la clofarabina (40 mg/m2/giorno per 5 giorni) in combinazione con citarabina ad alto dosaggio (2 g/m2/giorno per 5 giorni) (CLARA) è stata adottata come protocollo di re-induzione per i pazienti recidivanti o refrattari con LMA a Dipartimento di Medicina, Queen Mary Hospital. Abbiamo dimostrato che questo protocollo è sicuro, tollerabile ed efficace per l'AML recidivante. Una recente analisi aggiornata (Gill H et al., non pubblicata) ha mostrato un tasso di risposta completa del 50,8%. Con il regime CLARA, tutti i pazienti (N=60) hanno sviluppato neutropenia e trombocitopenia di grado 3/4. L'8% ha sviluppato epatotossicità di grado 3/4 e il 40% ha sviluppato neutropenia febbrile con sepsi clinica. Vi sono prove crescenti che dimostrano che la clofarabina è sicura ed efficace se combinata con le antracicline idarubicina o daunorubicina.7,8 In questo studio prospettico, combiniamo clofarabina e citarabina (Ara-C) con l'inibitore della topoisomerasi II mitoxantrone. In questo protocollo, i dosaggi di clofarabina e citarabina saranno ridotti rispettivamente a 30 mg/m2/giorno e 750 mg/m2/giorno, paragonabili alla maggior parte degli studi clinici. Nella nostra precedente pubblicazione sull'esperienza con l'uso di CLARA di Tse et al e Leung et al, la clofarabina a 40 mg/m2/die per 5 giorni è stata combinata con citarabina ad alte dosi a 2 g/m2/die.[5,6] Il regime si è dimostrato sicuro. È stata valutata la combinazione di clofarabina con antracicline. Mathiesen et al hanno valutato il regime CIA comprendente clofarabina a 20 mg/m2/giorno dal giorno 1 al giorno 5, idarubicina a 10 mg/m2/giorno dal giorno 1 al giorno 3 e citarabina a 1 g/m2/giorno dal giorno 1 al giorno 5. [7] Abbie et al. hanno studiato il regime comprendente clofarabina a 20 mg/m2/die o 25 mg/m2/die per 5 giorni in combinazione con mitoxantrone ed etoposide.7 Sulla base degli studi clinici e della nostra vasta esperienza con l'uso di CLARA, sono stati determinati i dosaggi di clofarabina in CLAM. Con la significativa riduzione della dose di citarabina a 750 mg/m2/giorno per 5 giorni in CLAM, la dose di clofarabina è stata scelta a 30 mg/m2/giorno per 5 giorni con l'obiettivo di mantenere l'efficacia osservata con CLARA. Lo scopo di questa combinazione è mantenere o migliorare l'efficacia del trattamento osservata con una minore tossicità correlata al trattamento attraverso la riduzione della dose di clofarabina e citarabina rispetto a CLARA. CLAM dovrebbe essere sicuro e tollerabile soprattutto se utilizzato come primo salvataggio in pazienti con un performance status ECOG di 0 o 1. Il regime CLAM è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale del Queen Mary Hospital/Università di Hong Kong. In uno studio pilota, 4 pazienti hanno utilizzato il regime. 2 pazienti hanno raggiunto una remissione completa. La cardiotossicità non è stata osservata. Non è stata osservata epatotossicità di grado 3/4. Non è stata osservata mortalità correlata al trattamento. CLAM si è dimostrato sicuro e con un profilo di tossicità gestibile. Inoltre, durante il consolidamento si prevede una minore tossicità mieloide poiché i pazienti che ottengono una remissione avranno una migliore riserva midollare rispetto a quelli in recidiva. La funzionalità cardiaca, epatica e renale e il performance status dei pazienti verranno valutati continuamente e verranno esclusi i pazienti con disfunzione cardiaca, funzionalità renale o epatica significativamente compromessa e performance status ECOG di 2 o superiore. Pertanto, si prevede che il consolidamento con la stessa dose dell'induzione sia sicuro e tollerabile.

Lo studio mira a valutare l'efficacia del regime CLAM nella LMA recidivante o refrattaria quando utilizzato come primo salvataggio per i pazienti con recidiva o fallimento dopo il trattamento standard con induzione daunorubicina/citarabina. Miriamo a migliorare l'efficacia del trattamento a una dose più tollerabile di clofarabina e citarabina rispetto a CLARA.