Clofarabin, Cytarabin og Mitoxantrone (CLAM) for residiverende eller refraktær AML

Clofarabin, en andre generasjons purin-nukleosidanalog, har blitt evaluert i flere studier i residiverende AML.[1-3] Sikkerhet og doser av klorafabin er allerede bestemt i tidligere fase I/II-studier. En påviselig fullstendig remisjonsrate på opptil 40 % til 50 % ble vist ved residiverende eller refraktær AML.[4-6] Siden 2009 ble Clofarabin (40 mg/m2/dag i 5 dager) i kombinasjon med høydose cytarabin (2g/m2/dag i 5 dager) (CLARA) tatt i bruk som re-induksjonsprotokoll for residiverende eller refraktære pasienter med AML kl. Institutt for medisin, Queen Mary Hospital. Vi har vist at denne protokollen er trygg, tolererbar og effektiv for tilbakefall av AML. En nylig oppdatert analyse (Gill H et al., upublisert) viste en fullført svarprosent på 50,8 %. Med CLARA-regimet utviklet alle pasienter (N=60) grad 3/4 nøytropeni og trombocytopeni. 8 % utviklet hepatotoksisitet av grad 3/4 og 40 % utviklet febril nøytropeni med klinisk sepsis. Det er økende bevis som viser at klofarabin er trygt og effektivt når det kombineres med antracyklinene idarubicin eller daunorubicin.7,8 I denne prospektive studien kombinerer vi clofarabin og cytarabin (Ara-C) med topoisomerase II-hemmeren mitoksantron. I denne protokollen vil dosene av clofarabin og cytarabin reduseres til henholdsvis 30 mg/m2/dag og 750 mg/m2/dag, sammenlignet med de fleste kliniske studier. I vår tidligere publikasjon av erfaring med bruk av CLARA av Tse et al og Leung et al, ble clofarabin med 40 mg/m2/dag i 5 dager kombinert med høydose cytarabin på 2 g/m2/dag. [5,6] Kurset ble vist å være trygt. Kombinasjonen av klofarabin med antracykliner er evaluert. Mathiesen et al evaluerte CIA-regimet som omfattet clofarabin ved 20 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 5, idarubicin ved 10 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 3 og cytarabin ved 1 g/m2/dag fra dag 1 til dag 5. [7] Abbie et al undersøkte kuren som omfattet Clofarabin med 20 mg/m2/dag eller 25 mg/m2/dag i 5 dager i kombinasjon med mitoksantron og etoposid.7 Basert på de kliniske forsøkene og vår omfattende erfaring med bruk av CLARA, ble dosene av clofarabin i CLAM bestemt. Med den betydelige reduksjonen i dosen av cytarabin til 750 mg/m2/dag i 5 dager i CLAM, ble dosen av clofarabin valgt til 30 mg/m2/dag i 5 dager med sikte på å opprettholde effekten sett med CLARA. Målet med denne kombinasjonen er å opprettholde eller forbedre behandlingseffekten sett med en lavere behandlingsrelatert toksisitet via dosereduksjon av clofarabin og cytarabin sammenlignet med CLARA. CLAM forventes å være trygg og tolererbar, spesielt når den brukes som første berging hos pasienter med en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1. CLAM-regimet er godkjent av det institusjonelle vurderingsstyret ved Queen Mary Hospital/University of Hong Kong. I en pilotstudie brukte 4 pasienter kuren. 2 pasienter oppnådde en fullstendig remisjon. Kardiotoksisitet ble ikke sett. Grad 3/4 levertoksisitet ble ikke sett. Det ble ikke observert noen behandlingsrelatert dødelighet. CLAM ble vist å være trygg og med håndterbar toksisitetsprofil. I tillegg forventes mindre myeloid toksisitet under konsolidering da pasienter som oppnår en remisjon vil ha bedre margreserve sammenlignet med de ved tilbakefall. Pasienter vil få sin hjerte-, lever- og nyrefunksjon og ytelsesstatus evaluert kontinuerlig, og pasienter med hjertedysfunksjon, betydelig nedsatt nyre- eller leverfunksjon og ECOG-ytelsesstatus på 2 eller høyere vil bli ekskludert. Konsolidering med samme dose som med induksjon forventes å være trygg og tolerabel.

Studien tar sikte på å evaluere effekten av regimet CLAM ved residiverende eller refraktær AML når det brukes som første redning for pasienter som får tilbakefall eller mislykkes etter standardbehandling med daunorubicin/cytarabin-induksjon. Vi tar sikte på å forbedre behandlingens effektivitet ved en mer tolerabel dose av clofarabin og cytarabin sammenlignet med CLARA.