Clofarabina, citarabina y mitoxantrona (CLAM) para la LMA recidivante o refractaria

La clofarabina, un análogo de nucleósido de purina de segunda generación, se evaluó en varios estudios de LMA recidivante.[1-3] La seguridad y las dosis de clorafabina ya se determinaron en estudios anteriores de fase I/II. Se demostró una tasa de remisión completa demostrable de hasta 40 a 50 % en la LMA recidivante o refractaria.[4-6] Desde 2009, se adoptó clofarabina (40 mg/m2/día durante 5 días) en combinación con citarabina en dosis altas (2 g/m2/día durante 5 días) (CLARA) como protocolo de reinducción para pacientes con LMA en recaída o refractarios en el Departamento de Medicina, Queen Mary Hospital. Hemos demostrado que este protocolo es seguro, tolerable y efectivo para la LMA recidivante. Un análisis actualizado reciente (Gill H et al., no publicado) mostró una tasa de respuesta completa del 50,8 %. Con el régimen CLARA, todos los pacientes (N=60) desarrollaron neutropenia y trombocitopenia de grado 3/4. El 8% desarrolló hepatotoxicidad grado 3/4 y el 40% desarrolló neutropenia febril con sepsis clínica. Cada vez hay más pruebas que demuestran que la clofarabina es segura y eficaz cuando se combina con las antraciclinas idarrubicina o daunorrubicina.7,8 En este estudio prospectivo, combinamos clofarabina y citarabina (Ara-C) con el inhibidor de la topoisomerasa II mitoxantrona. En este protocolo, las dosis de clofarabina y citarabina se reducirán a 30 mg/m2/día y 750 mg/m2/día respectivamente, comparables a la mayoría de los ensayos clínicos. En nuestra publicación anterior de la experiencia con el uso de CLARA por Tse et al y Leung et al, se combinó clofarabina a 40 mg/m2/día durante 5 días con dosis altas de citarabina a 2 g/m2/día.[5,6] El régimen demostró ser seguro. Se ha evaluado la combinación de clofarabina con antraciclinas. Mathiesen y colaboradores evaluaron el régimen CIA que comprendía clofarabina a 20 mg/m2/día desde el día 1 hasta el día 5, idarubicina a 10 mg/m2/día desde el día 1 al día 3 y citarabina a 1 g/m2/día desde el día 1 al día 5. [7] Abbie et al investigaron el régimen que comprende Clofarabina a 20 mg/m2/día o 25 mg/m2/día durante 5 días en combinación con mitoxantrona y etopósido.7 Con base en los ensayos clínicos y nuestra amplia experiencia con el uso de CLARA, se determinaron las dosis de clofarabina en CLAM. Con la reducción significativa de la dosis de citarabina a 750 mg/m2/día durante 5 días en CLAM, se eligió la dosis de clofarabina a 30 mg/m2/día durante 5 días con el fin de mantener la eficacia observada con CLARA. El objetivo de esta combinación es mantener o mejorar la eficacia del tratamiento observada con una menor toxicidad relacionada con el tratamiento mediante la reducción de la dosis de clofarabina y citarabina en comparación con CLARA. Se espera que CLAM sea seguro y tolerable, especialmente cuando se usa como primer rescate en pacientes con un estado funcional ECOG de 0 o 1. El régimen CLAM ha sido aprobado por la junta de revisión institucional del Hospital Queen Mary/Universidad de Hong Kong. En un estudio piloto, 4 pacientes usaron el régimen. 2 pacientes lograron una remisión completa. No se observó cardiotoxicidad. No se observó hepatotoxicidad de grado 3/4. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento. CLAM demostró ser seguro y con un perfil de toxicidad manejable. Además, se espera menos toxicidad mieloide durante la consolidación ya que los pacientes que logran una remisión tendrán una mejor reserva de médula en comparación con aquellos en recaída. Se evaluará continuamente la función cardíaca, hepática y renal y el estado funcional de los pacientes y se excluirá a los pacientes con disfunción cardíaca, insuficiencia renal o hepática significativa y estado funcional ECOG de 2 o superior. Por lo tanto, se espera que la consolidación con la misma dosis que con la inducción sea segura y tolerable.

El estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia del régimen CLAM en la LMA recidivante o refractaria cuando se utiliza como primer salvamento para los pacientes que recaen o fracasan después del tratamiento estándar con inducción de daunorrubicina/citarabina. Nuestro objetivo es mejorar la eficacia del tratamiento con una dosis más tolerable de clofarabina y citarabina en comparación con CLARA.