Klofarabina, cytarabina i mitoksantron (CLAM) w nawrotowej lub opornej na leczenie AML

Klofarabina, analog nukleozydu purynowego drugiej generacji, została oceniona w kilku badaniach dotyczących nawrotowej AML.[1-3] Bezpieczeństwo i dawki klorafabiny zostały już określone we wcześniejszych badaniach fazy I/II. Możliwy do wykazania wskaźnik całkowitej remisji wynoszący do 40% do 50% wykazano w nawrotowej lub opornej na leczenie AML.[4-6] Od 2009 roku klofarabina (40 mg/m2/dobę przez 5 dni) w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2/dobę przez 5 dni) (CLARA) została przyjęta jako protokół reindukcji u pacjentów z nawrotem lub opornością na AML w Wydział Lekarski Szpitala Queen Mary. Wykazaliśmy, że ten protokół jest bezpieczny, tolerowany i skuteczny w przypadku nawrotowej AML. Niedawno zaktualizowana analiza (Gill H i ​​in., nieopublikowana) wykazała odsetek pełnych odpowiedzi na poziomie 50,8%. W przypadku stosowania schematu CLARA u wszystkich pacjentów (N=60) wystąpiła neutropenia i małopłytkowość stopnia 3./4. U 8% rozwinęła się hepatotoksyczność stopnia 3/4, a u 40% wystąpiła gorączka neutropeniczna z kliniczną posocznicą. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że klofarabina jest bezpieczna i skuteczna w połączeniu z antracyklinami, idarubicyną lub daunorubicyną.7,8 W tym prospektywnym badaniu łączymy klofarabinę i cytarabinę (Ara-C) z mitoksantronem, inhibitorem topoizomerazy II. W tym protokole dawki klofarabiny i cytarabiny zostaną zmniejszone odpowiednio do 30 mg/m2/dobę i 750 mg/m2/dobę, co jest porównywalne z większością badań klinicznych. W naszej poprzedniej publikacji na temat doświadczeń ze stosowaniem CLARA autorstwa Tse i wsp. oraz Leung i wsp. klofarabinę w dawce 40 mg/m2/dobę przez 5 dni łączono z cytarabiną w dużej dawce w dawce 2 g/m2/dobę.[5,6] Schemat okazał się bezpieczny. Oceniono połączenie klofarabiny z antracyklinami. Mathiesen i wsp. ocenili schemat CIA obejmujący klofarabinę w dawce 20 mg/m2/dobę od dnia 1 do dnia 5, idarubicynę w dawce 10 mg/m2/dobę od dnia 1 do dnia 3 oraz cytarabinę w dawce 1 g/m2/dobę od dnia 1 do dnia 5. [7] Abbie i wsp. badali schemat obejmujący klofarabinę w dawce 20 mg/m2/dobę lub 25 mg/m2/dobę przez 5 dni w połączeniu z mitoksantronem i etopozydem.7 Na podstawie badań klinicznych i naszego bogatego doświadczenia w stosowaniu preparatu CLARA określono dawki klofarabiny w CLAM. Przy istotnym zmniejszeniu dawki cytarabiny do 750mg/m2/dobę przez 5 dni w CLAM wybrano dawkę klofarabiny 30mg/m2/dobę przez 5 dni w celu utrzymania skuteczności obserwowanej po CLARA. Celem takiego połączenia jest utrzymanie lub poprawa skuteczności leczenia obserwowanej przy mniejszej toksyczności związanej z leczeniem poprzez zmniejszenie dawek klofarabiny i cytarabiny w porównaniu z produktem CLARA. Oczekuje się, że CLAM będzie bezpieczny i tolerowany, zwłaszcza gdy jest stosowany jako pierwszy ratunek u pacjenta ze stanem sprawności ECOG równym 0 lub 1. Schemat CLAM został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną Queen Mary Hospital/University of Hong Kong. W badaniu pilotażowym schemat stosowało 4 pacjentów. Całkowitą remisję osiągnęło 2 pacjentów. Kardiotoksyczności nie obserwowano. Nie obserwowano hepatotoksyczności stopnia 3/4. Nie zaobserwowano śmiertelności związanej z leczeniem. Wykazano, że CLAM jest bezpieczny i ma możliwy do kontrolowania profil toksyczności. Ponadto oczekuje się mniejszej toksyczności mieloidalnej podczas konsolidacji, ponieważ pacjenci, którzy osiągną remisję, będą mieli lepszą rezerwę szpikową w porównaniu z pacjentami z nawrotem choroby. Pacjenci będą poddawani ciągłej ocenie czynności serca, wątroby i nerek oraz stanu wydolności, a pacjenci z zaburzeniami czynności serca, znacznie upośledzoną czynnością nerek lub wątroby i stanem wydolności ECOG równym 2 lub wyższym zostaną wykluczeni. W związku z tym oczekuje się, że konsolidacja z taką samą dawką jak w przypadku indukcji będzie bezpieczna i tolerowana.

Badanie ma na celu ocenę skuteczności schematu CLAM w nawrotowej lub opornej AML, gdy jest stosowany jako pierwszy ratunek dla pacjentów z nawrotem lub niepowodzeniem po standardowym leczeniu indukującym daunorubicyną/cytarabiną. Naszym celem jest poprawa skuteczności leczenia przy bardziej tolerowanej dawce klofarabiny i cytarabiny w porównaniu z lekiem CLARA.