Clofarabine, Cytarabine et Mitoxantrone (CLAM) pour la LAM récidivante ou réfractaire

La clofarabine, un analogue nucléosidique de la purine de deuxième génération, a été évaluée dans plusieurs études sur la LAM récidivante.[1-3] La sécurité et les dosages de la clorafabine ont déjà été déterminés dans des études de phase I/II précédentes. Un taux de rémission complète démontrable allant jusqu'à 40 % à 50 % a été démontré dans la LAM récidivante ou réfractaire.[4-6] Depuis 2009, la clofarabine (40mg/m2/jour pendant 5 jours) en association avec la cytarabine à haute dose (2g/m2/jour pendant 5 jours) (CLARA) a été adoptée comme protocole de réinduction pour les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaires à le département de médecine de l'hôpital Queen Mary. Nous avons montré que ce protocole est sûr, tolérable et efficace pour la LAM récidivante. Une analyse récente mise à jour (Gill H et al., non publiée) a montré un taux de réponse complète de 50,8 %. Avec le régime CLARA, tous les patients (N = 60) ont développé une neutropénie et une thrombocytopénie de grade 3/4. 8 % ont développé une hépatotoxicité de grade 3/4 et 40 % ont développé une neutropénie fébrile avec septicémie clinique. De plus en plus de preuves montrent que la clofarabine est sûre et efficace lorsqu'elle est associée aux anthracyclines idarubicine ou daunorubicine.7,8 Dans cette étude prospective, nous combinons la clofarabine et la cytarabine (Ara-C) avec la mitoxantrone, un inhibiteur de la topoisomérase II. Dans ce protocole, les dosages de clofarabine et de cytarabine seront réduits à 30mg/m2/jour et 750mg/m2/jour respectivement, comparables à la plupart des essais cliniques. Dans notre précédente publication d'expérience avec l'utilisation de CLARA par Tse et al et Leung et al, la clofarabine à 40mg/m2/jour pendant 5 jours a été associée à la cytarabine à haute dose à 2g/m2/jour.[5,6] Le régime s'est avéré sûr. L'association de la clofarabine aux anthracyclines a été évaluée. Mathiesen et al ont évalué le régime CIA comprenant la clofarabine à 20mg/m2/jour du jour 1 au jour 5, l'idarubicine à 10mg/m2/jour du jour 1 au jour 3 et la cytarabine à 1g/m2/jour du jour 1 au jour 5. [7] Abbie et al ont étudié le régime comprenant la clofarabine à 20 mg/m2/jour ou 25 mg/m2/jour pendant 5 jours en association avec la mitoxantrone et l'étoposide.7 Sur la base des essais cliniques et de notre vaste expérience de l'utilisation de CLARA, les dosages de clofarabine dans le CLAM ont été déterminés. Avec la réduction significative de la dose de cytarabine à 750 mg/m2/jour pendant 5 jours dans CLAM, la dose de clofarabine a été choisie à 30 mg/m2/jour pendant 5 jours dans le but de maintenir l'efficacité observée avec CLARA. L'objectif de cette association est de maintenir ou d'améliorer l'efficacité du traitement constatée avec une moindre toxicité liée au traitement via la réduction de la dose de clofarabine et de cytarabine par rapport à CLARA. Le CLAM devrait être sûr et tolérable, en particulier lorsqu'il est utilisé comme premier sauvetage chez un patient ayant un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Le régime CLAM a été approuvé par le comité d'examen institutionnel du Queen Mary Hospital/Université de Hong Kong. Dans une étude pilote, 4 patients ont utilisé le régime. 2 patients ont obtenu une rémission complète. La cardiotoxicité n'a pas été observée. Aucune hépatotoxicité de grade 3/4 n'a été observée. Aucune mortalité liée au traitement n'a été observée. CLAM s'est avéré sûr et avec un profil de toxicité gérable. De plus, une moindre toxicité myéloïde est attendue pendant la consolidation, car les patients qui obtiennent une rémission auront une meilleure réserve médullaire par rapport à ceux en rechute. Les patients auront leur fonction cardiaque, hépatique et rénale et leur statut de performance évalués en continu et les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque, une fonction rénale ou hépatique significativement altérée et un statut de performance ECOG de 2 ou plus seront exclus. Ainsi, la consolidation avec la même dose qu'avec l'induction devrait être sûre et tolérable.

L'étude vise à évaluer l'efficacité du régime CLAM dans la LAM en rechute ou réfractaire lorsqu'il est utilisé comme premier sauvetage pour les patients en rechute ou en échec après un traitement standard par induction de la daunorubicine/cytarabine. Notre objectif est d'améliorer l'efficacité du traitement à une dose plus tolérable de clofarabine et de cytarabine par rapport à CLARA.