Clofarabin, Cytarabin und Mitoxantron (CLAM) für rezidivierte oder refraktäre AML

Clofarabin, ein Purinnukleosid-Analogon der zweiten Generation, wurde in mehreren Studien bei rezidivierender AML untersucht.[1-3] Die Sicherheit und Dosierung von Clofarabin wurden bereits in früheren Phase-I/II-Studien bestimmt. Eine nachweisbare vollständige Remissionsrate von bis zu 40 % bis 50 % wurde bei rezidivierter oder refraktärer AML gezeigt.[4-6] Seit 2009 wurde Clofarabin (40 mg/m2/Tag für 5 Tage) in Kombination mit hochdosiertem Cytarabin (2 g/m2/Tag für 5 Tage) (CLARA) als Reinduktionsprotokoll für rezidivierte oder refraktäre Patienten mit AML eingeführt die medizinische Abteilung des Queen Mary Hospital. Wir haben gezeigt, dass dieses Protokoll bei rezidivierter AML sicher, verträglich und wirksam ist. Eine kürzlich aktualisierte Analyse (Gill H. et al., unveröffentlicht) zeigte eine vollständige Ansprechrate von 50,8 %. Unter dem CLARA-Schema entwickelten alle Patienten (N = 60) eine Grad-3/4-Neutropenie und Thrombozytopenie. 8 % entwickelten eine Hepatotoxizität Grad 3/4 und 40 % entwickelten eine febrile Neutropenie mit klinischer Sepsis. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Clofarabin sicher und wirksam ist, wenn es mit den Anthrazyklinen Idarubicin oder Daunorubicin kombiniert wird.7,8 In dieser prospektiven Studie kombinieren wir Clofarabin und Cytarabin (Ara-C) mit dem Topoisomerase-II-Hemmer Mitoxantron. In diesem Protokoll werden die Dosierungen von Clofarabin und Cytarabin auf 30 mg/m2/Tag bzw. 750 mg/m2/Tag reduziert, vergleichbar mit den meisten klinischen Studien. In unserer früheren Veröffentlichung von Erfahrungen mit der Anwendung von CLARA von Tse et al. und Leung et al. wurde Clofarabin mit 40 mg/m2/Tag für 5 Tage mit hochdosiertem Cytarabin mit 2 g/m2/Tag kombiniert.[5,6] Das Regime hat sich als sicher erwiesen. Die Kombination von Clofarabin mit Anthrazyklinen wurde untersucht. Mathiesen et al. bewerteten das CIA-Regime, das Clofarabin mit 20 mg/m2/Tag von Tag 1 bis Tag 5, Idarubicin mit 10 mg/m2/Tag von Tag 1 bis Tag 3 und Cytarabin mit 1 g/m2/Tag von Tag 1 bis Tag 5 umfasste. [7] Abbie et al. untersuchten das Regime, das Clofarabin mit 20 mg/m2/Tag oder 25 mg/m2/Tag für 5 Tage in Kombination mit Mitoxantron und Etoposid umfasste.7 Basierend auf den klinischen Studien und unserer umfangreichen Erfahrung mit der Anwendung von CLARA wurden die Dosierungen von Clofarabin in CLAM bestimmt. Mit der signifikanten Reduzierung der Cytarabin-Dosis auf 750 mg/m2/Tag für 5 Tage in CLAM wurde die Clofarabin-Dosis auf 30 mg/m2/Tag für 5 Tage gewählt, um die bei CLARA beobachtete Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Das Ziel dieser Kombination ist die Aufrechterhaltung oder Verbesserung der Behandlungswirksamkeit bei einer geringeren behandlungsbedingten Toxizität durch Dosisreduktion von Clofarabin und Cytarabin im Vergleich zu CLARA. Es wird erwartet, dass CLAM sicher und verträglich ist, insbesondere wenn es als Erstversorgung bei Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 verwendet wird. Das Regime CLAM wurde vom Institutional Review Board des Queen Mary Hospital/University of Hong Kong zugelassen. In einer Pilotstudie verwendeten 4 Patienten das Regime. 2 Patienten erreichten eine komplette Remission. Eine Kardiotoxizität wurde nicht beobachtet. Hepatotoxizität Grad 3/4 wurde nicht beobachtet. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität beobachtet. CLAM hat sich als sicher und mit kontrollierbarem Toxizitätsprofil erwiesen. Darüber hinaus wird während der Konsolidierung eine geringere myeloische Toxizität erwartet, da Patienten, die eine Remission erreichen, im Vergleich zu Patienten mit Rezidiv über eine bessere Markreserve verfügen. Die Herz-, Leber- und Nierenfunktion und der Leistungsstatus der Patienten werden kontinuierlich bewertet, und Patienten mit Herzfunktionsstörung, erheblich eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und einem ECOG-Leistungsstatus von 2 oder höher werden ausgeschlossen. Daher ist zu erwarten, dass die Konsolidierung mit der gleichen Dosis wie bei der Induktion sicher und verträglich ist.

Die Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit des CLAM-Regimes bei rezidivierter oder refraktärer AML zu bewerten, wenn es als erste Rettungsmaßnahme für Patienten verwendet wird, die nach einer Standardbehandlung mit Daunorubicin/Cytarabin-Induktion einen Rückfall erleiden oder versagen. Unser Ziel ist es, die Behandlungswirksamkeit bei einer verträglicheren Dosis von Clofarabin und Cytarabin im Vergleich zu CLARA zu verbessern.