Biomarker pro familiární amyloidotickou polyneuropatii související s transthyretinem (BioTRAP) (BioTRAP)

Nemoci různé etiologie mohou být korelovány s termínem "polyneuropatie" (PNP). Patogeneze může být zánětlivé, autoimunitní, metabolické, toxické nebo dědičné povahy. Pečlivé klinické a elektrodiagnostické posouzení s ohledem na typ postižení a typy nejvíce postižených nervových vláken zužuje diferenciální diagnostiku a pomáhá zaměřit se na laboratorní vyšetření. Kromě častých genetických etiologií u PNP (pmp22, MFN2) může být jednou z příčin polyneuropatie dědičná amyloidóza. Tento termín popisuje akumulaci chybně složeného proteinu v intersticiálním prostoru. Abnormální akumulace β-fibril může být detekována histologicky barvením konžskou růžovou. Kromě získaných amyloidních neuropatií (např. PNP způsobená AL-amyloidózou [AL= amyloidóza s imunoglobiny lehkých řetězců]) existují i ​​hereditární amyloidotické neuropatie.

Ty byly popsány jako endemické ve Švédsku, Portugalsku nebo Japonsku. Novější studie poskytly důkazy o přítomnosti hereditárních amyloidotických neuropatií u německé populace a o tom, že jsou v současnosti nedostatečně diagnostikovány. Nejběžnější formou dědičné familiární amyloidotické neuropatie (FAP) je FAP související s transthyretinem, nicméně byly popsány další dva amyloidogenní proteiny: apolipoprotein A-I a Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

TTR-FAP je autozomálně dominantní onemocnění, jehož přesná prevalence není známa, ale odhaduje se na přibližně 1:100 000 až 1:1 000 000 v normální populaci. Omezením studované populace na pacienty s PNP neznámé etiologie by mělo být možné získat důkazy o prevalenci onemocnění v Německu vyšetřením menšího počtu pacientů.

Zatímco diagnózu amyloidové neuropatie lze provést histologicky, pro diagnostiku TTR-FAP je nezbytný molekulárně genetický přístup. Přestože je známo, že onemocnění způsobuje více než 100 bodových mutací, nejčastější změnou aminokyseliny je V30M.

Mutace v TTR genu způsobuje destabilizaci fyziologicky tetramerního proteinu. Obvykle se transtyretin skládá ze čtyř identických monomerních podjednotek a váže tyroxin cirkulující v krevní plazmě. Monomerní podjednotky vykazují výraznou strukturu β-listu, která vede k akumulaci nerozpustných β-fibril, když jsou destabilizovány jako v TTR-FAP.

Tato akumulace chybně složeného TTR může vést ke třem fenotypům známým jako:

• srdeční TTR amyloidóza
• leptomeningeální TTR amyloidóza a
• TTR-FAP

TTR-FAP má velmi heterogenní fenotyp, který se může projevit již ve věku 18 let a může vést ke smrti do 10 let. Příznaky lze kategorizovat do tří skupin (Ando et al. 2005):

Dysfunkce periferních nervů:

• Disociovaná anestezie
• Svalová paréza a atrofie
• Dysestezie a parestézie
• Snížená teplota kůže
• Chlad
• Chrapot

Autonomní dysfunkce:

• Dysurie
• Průjem
• Zácpa
• Ortostatická dysregulace
• Erektilní dysfunkce
• Nevolnost

Ústavní poměry

• Anémie
• Ztráta váhy
• Arytmie
• Otok
• Akropaestézie

V současnosti dostupné terapeutické přístupy jsou buď transplantace jater (protože játra produkují hlavně transtyretin, je to proveditelný přístup) nebo nově také činidlo stabilizující TTR-tetramer (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) získal evropské schválení za „výjimečných okolností“ v listopadu 2011 pro léčbu FAP u dospělých se symptomatickou polyneuropatií. Ve světle potenciální terapie tohoto velmi vzácného onemocnění je cílem této studie zjistit prevalenci TTR-FAP ve vybrané klinické subpopulaci. Nové metody, jako je hmotnostní spektrometrie, dávají dobrou šanci charakterizovat specifické metabolické změny v krvi (plazmě) postižených pacientů, které umožňují v budoucnu diagnostikovat onemocnění dříve, s vyšší senzitivitou a specificitou.

Cílem studie je proto identifikovat a validovat nový biochemický marker z plazmy postižených pacientů, který pomůže prospět dalším pacientům včasnou diagnózou a tím i včasnější léčbou.