Biomarkör för transtyretinrelaterad familjär amyloidotisk polyneuropati (BioTRAP) (BioTRAP)

Sjukdomar av olika etiologi kan korreleras med termen "polyneuropati" (PNP). Patogenesen kan vara av inflammatorisk, autoimmun, metabolisk, toxisk eller ärftlig natur. Noggrann klinisk och elektrodiagnostisk bedömning, med uppmärksamhet på involveringsmönstret och de typer av nervfibrer som är mest drabbade, begränsar differentialdiagnosen och hjälper till att fokusera laboratorieutvärderingen. Förutom de frekventa genetiska etiologierna i PNP (pmp22, MFN2) kan en orsak till en polyneuropati vara en ärftlig amyloidos. Denna term beskriver ackumuleringen av felveckat protein i det interstitiella utrymmet. Den onormala ansamlingen av β-fibriller kan detekteras histologiskt genom kongorosa färgning. Förutom förvärvade amyloidotiska neuropatier (t. PNP orsakad av AL-amyloidos [AL= amyloidos med lätta immunglobiner]) det finns också ärftliga amyloidotiska neuropatier.

Dessa har beskrivits som endemiska i Sverige, Portugal eller Japan. Nyare studier gav bevis för förekomsten av ärftliga amyloidotiska neuropatier bland den tyska befolkningen och att de för närvarande är underdiagnostiserade. Den vanligaste formen av ärftlig familjär amyloidotisk neuropati (FAP) är den Transthyretin-relaterade FAP, men två andra amyloidogena proteiner har beskrivits: Apolipoprotein A-I och Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

TTR-FAP är en autosomal dominant sjukdom, vars exakta prevalens är okänd men uppskattas till cirka 1:100 000 till 1:1 000 000 i normalbefolkningen. Genom att begränsa studiepopulationen till patienter med PNP av okänd etiologi borde det vara möjligt att få bevis för förekomsten av sjukdomen i Tyskland genom att undersöka färre patienter.

Även om diagnosen amyloidotisk neuropati kan utföras histologiskt, är en molekylärgenetisk metod nödvändig för att diagnostisera TTR-FAP. Även om mer än 100 punktmutationer är kända för att orsaka sjukdomen, är den vanligaste aminosyraförändringen V30M.

Mutationen i TTR-genen orsakar destabilisering av det fysiologiskt tetramera proteinet. Vanligtvis består transtyretin av fyra identiska monomera subenheter och binder tyroxinet som cirkulerar i blodplasman. De monomera subenheterna uppvisar en uttalad β-arkstruktur som leder till ackumulering av olösliga β-fibriller när de är destabiliserade som i TTR-FAP.

Denna ansamling av felvikt TTR kan leda till tre fenotyper kända som:

• hjärt-TTR amyloidos
• leptomeningeal TTR amyloidos och
• TTR-FAP

TTR-FAP har en mycket heterogen fenotyp som kan manifestera sig från 18 års ålder och kan leda till döden inom 10 år. Symtomen kan kategoriseras i tre grupper (Ando et al. 2005):

Dysfunktion av perifera nerver:

• Dissocierad anestesi
• Muskelpares och atrofi
• Dysestesi och parestesi
• Minskad hudtemperatur
• Kyla
• Heshet

Autonom dysfunktion:

• Dysuri
• Diarre
• Förstoppning
• Ortostatisk dysreglering
• Erektil dysfunktion
• Illamående

Konstitutionella förhållanden

• Anemi
• Viktminskning
• Arytmi
• Ödem
• Akroparaestesi

De för närvarande tillgängliga terapeutiska metoderna är antingen levertransplantation (eftersom levern huvudsakligen producerar transtyretin är detta ett möjligt tillvägagångssätt) eller på senare tid också ett TTR-tetramer-stabiliserande medel (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) fick europeiskt godkännande under "exceptionella omständigheter" i november 2011 för behandling av FAP hos vuxna med symtomatisk polyneuropati. Mot bakgrund av den potentiella behandlingen av denna mycket sällsynta sjukdom syftar denna studie till att fastställa förekomsten av TTR-FAP i en utvald, klinisk subpopulation. Nya metoder, som masspektrometri, ger en god chans att karakterisera specifika metabola förändringar i blodet (plasma) hos drabbade patienter som gör det möjligt att i framtiden diagnostisera sjukdomen tidigare, med högre känslighet och specificitet.

Därför är det målet med studien att identifiera och validera en ny biokemisk markör från plasma från de drabbade patienterna som hjälper andra patienter att gynnas genom en tidig diagnos och därmed med en tidigare behandling.