Biomarker für Transthyretin-bezogene familiäre amyloidotische Polyneuropathie (BioTRAP) (BioTRAP)

Dem Begriff „Polyneuropathie“ (PNP) können Erkrankungen unterschiedlicher Ätiologie zugeordnet werden. Die Pathogenese kann entzündlicher, autoimmuner, metabolischer, toxischer oder erblicher Natur sein. Eine sorgfältige klinische und elektrodiagnostische Beurteilung unter Berücksichtigung des Beteiligungsmusters und der am stärksten betroffenen Nervenfasertypen grenzt die Differenzialdiagnose ein und hilft, die Laboruntersuchung zu fokussieren. Neben den häufigen genetischen Ursachen bei PNP (pmp22, MFN2) kann eine erbliche Amyloidose eine Ursache für eine Polyneuropathie sein. Dieser Begriff beschreibt die Ansammlung von fehlgefaltetem Protein im Interstitialraum. Die abnormale Anhäufung von β-Fibrillen kann histologisch durch Kongo-Pink-Färbung nachgewiesen werden. Neben erworbenen amyloidotischen Neuropathien (z. PNP verursacht durch AL-Amyloidose [AL= Amyloidose mit leichten Ketten-Immunoglobinen]) gibt es auch hereditäre amyloidotische Neuropathien.

Diese wurden in Schweden, Portugal oder Japan als endemisch beschrieben. Neuere Studien belegen, dass hereditäre amyloidotische Neuropathien in der deutschen Bevölkerung vorkommen und derzeit unterdiagnostiziert sind. Die häufigste Form der hereditären familiären amyloidotischen Neuropathie (FAP) ist die Transthyretin-verwandte FAP, jedoch wurden zwei weitere amyloidogene Proteine ​​beschrieben: Apolipoprotein A-I und Gelsolin (Ando et al., 2005; Adams et al., 2010).

Die TTR-FAP ist eine autosomal dominante Erkrankung, deren genaue Prävalenz unbekannt ist, aber auf etwa 1:100.000 bis 1:1.000.000 in der Normalbevölkerung geschätzt wird. Durch die Beschränkung der Studienpopulation auf Patienten mit PNP unbekannter Ätiologie soll es möglich sein, durch die Untersuchung von weniger Patienten Hinweise auf die Prävalenz der Erkrankung in Deutschland zu gewinnen.

Während die Diagnose der amyloidotischen Neuropathie histologisch erfolgen kann, ist zur Diagnose der TTR-FAP ein molekulargenetischer Ansatz notwendig. Obwohl bekannt ist, dass mehr als 100 Punktmutationen die Krankheit verursachen, ist die häufigste Aminosäureveränderung V30M.

Die Mutation im TTR-Gen bewirkt die Destabilisierung des physiologisch tetrameren Proteins. Üblicherweise besteht Transthyretin aus vier identischen monomeren Untereinheiten und bindet das im Blutplasma zirkulierende Thyroxin. Die monomeren Untereinheiten weisen eine ausgeprägte β-Faltblattstruktur auf, die zur Akkumulation von unlöslichen β-Fibrillen führt, wenn sie wie in TTR-FAP destabilisiert werden.

Diese Anhäufung von falsch gefaltetem TTR kann zu drei Phänotypen führen, die als bekannt sind:

• kardiale TTR-Amyloidose
• leptomeningeale TTR-Amyloidose und die
• TTR-FAP

Die TTR-FAP hat einen sehr heterogenen Phänotyp, der sich ab dem 18. Lebensjahr manifestieren und innerhalb von 10 Jahren zum Tode führen kann. Die Symptome lassen sich in drei Gruppen einteilen (Ando et al. 2005):

Dysfunktion peripherer Nerven:

• Dissoziierte Anästhesie
• Muskelparese und Atrophie
• Dysästhesie und Parästhesie
• Reduzierte Hauttemperatur
• Kälte
• Heiserkeit

Autonome Dysfunktion:

• Dysurie
• Durchfall
• Verstopfung
• Orthostatische Dysregulation
• Erektile Dysfunktion
• Brechreiz

Verfassungsrechtliche Bedingungen

• Anämie
• Gewichtsverlust
• Arrhythmie
• Ödem
• Akroparästhesie

Die derzeit verfügbaren therapeutischen Ansätze sind entweder eine Lebertransplantation (da die Leber hauptsächlich Transthyretin produziert, ist dies ein möglicher Ansatz) oder neuerdings auch ein TTR-Tetramer-Stabilisierungsmittel (Tafamidis). Tafamidis (Vyndaqel®) erhielt im November 2011 die europäische Zulassung unter „außergewöhnlichen Umständen“ zur Behandlung von FAP bei Erwachsenen mit einer symptomatischen Polyneuropathie. Angesichts der potenziellen Therapie dieser sehr seltenen Krankheit zielt diese Studie darauf ab, die Prävalenz von TTR-FAP in einer ausgewählten, klinischen Subpopulation zu bestimmen. Neue Methoden wie die Massenspektrometrie bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut (Plasma) betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, einen neuen biochemischen Marker aus dem Plasma der betroffenen Patienten zu identifizieren und zu validieren, der anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zugute kommt.